Ku 억제제

일반적인 Ku 억제제에는 트립토라이드 CAS 38748-32-2, 미트라마이신 A CAS 18378-89-7, 에토포사이드(VP-16) CAS 33419-42-0, 5-아자시티딘 CAS 320-67-2 및 시오마이신 A CAS 12656-09-6이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.

Ku 억제제는 DNA 복구의 비동일 말단 결합(NHEJ) 경로에서 중요한 역할을 하는 Ku 단백질 복합체를 특이적으로 표적으로 하는 화합물 계열을 나타냅니다. Ku70 및 Ku80 서브유닛으로 구성된 Ku 헤테로다이머는 DNA 이중 가닥 단절(DSB)을 인식하고 결합하여 끊어진 DNA 말단의 결합에 필요한 추가 단백질의 모집을 시작합니다. Ku는 높은 친화력으로 자유 DNA 말단에 결합하여 DNA-PKcs(DNA 의존성 단백질 키나아제 촉매 서브유닛), XRCC4, 리가제 IV를 포함하는 NHEJ 메커니즘의 조립을 위한 플랫폼을 제공합니다. Ku 억제제는 Ku 복합체를 억제함으로써 DSB 인식 및 복구의 초기 단계를 효과적으로 방해하여 DNA 단절의 지속성을 초래하여 특정 조건에서 게놈 불안정성을 촉진하고 잠재적으로 세포 사멸로 이어질 수 있습니다. 이러한 억제제는 일반적으로 Ku와 DNA의 결합을 방해하거나 Ku70과 Ku80 서브유닛 간의 상호작용을 손상시켜 전체 NHEJ 경로의 무결성에 영향을 미치는 방식으로 작용하며, 화학적 관점에서 보면 Ku 억제제는 다양한 구조를 가진 다양한 저분자 및 화합물을 포함합니다. 이러한 화합물의 대부분은 π-π 스태킹 또는 수소 결합 상호 작용을 통해 Ku 복합체와의 상호 작용을 촉진하는 방향족 모오티 또는 헤테로사이클릭 코어를 가지고 있습니다. 일부 억제제에는 Ku DNA 결합 홈 내의 염기성 잔기와 상호작용하는 작용기가 포함되어 있어 손상된 DNA 말단과 결합하는 능력을 방해하기도 합니다. 이러한 억제제의 특이성과 효능은 분자 구성과 Ku 복합체에 대한 결합 친화도에 따라 크게 달라질 수 있습니다. 이러한 화합물을 식별하고 최적화하기 위해 고처리량 스크리닝 및 구조 기반 설계와 같은 첨단 기술이 활용되어 결합 특성이 개선되고 다른 DNA 결합 단백질에 비해 Ku 헤테로다이머에 대한 선택성이 더 높은 Ku 억제제가 개발되었습니다.