ZBTB40阻害剤

一般的なZBTB40阻害剤には、トリコスタチンA CAS 58880-19-6、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133 407-82-6、5-アザシチジン CAS 320-67-2、(+/-)-JQ1 およびスベロイルアニリドヒドロキサム酸 CAS 149647-78-9。

ZBTB40阻害剤は、様々なエピジェネティックおよびプロテオスタティックなメカニズムによってZBTB40の転写抑制活性を減弱させる一連の化合物である。トリコスタチンAやスベロイルアニリドヒドロキサム酸のようなヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ヒストンのアセチル化を増加させることによってエピジェネティックな景観を破壊し、ZBTB40がクロマチンと結合して制御機能を発揮するのを妨げる。このメカニズムは、MS-275やモセチノスタットのような他のHDAC阻害剤にも共通するもので、同様にZBTB40の抑制活性の環境を悪くする。MG-132やボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤は、ユビキチン化されたタンパク質の分解を阻害するため、細胞のタンパク質静的ストレスにつながり、ZBTB40の転写標的からタンパク質を隔離することによって、ZBTB40の機能に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、DNAメチル化酵素阻害剤5-アザシチジンとG9a/GLP阻害剤UNC0638は、DNAメチル化構造を調節する。このため、ZBTB40とメチル化されたゲノム領域との相互作用が阻害され、遺伝子発現を抑制する能力が低下する可能性がある。

BETブロモドメインを標的とする化合物JQ1は、これらのタンパク質をクロマチンから置換すると考えられており、ゲノム結合プロフィールを変化させることによって、間接的にZBTB40の機能低下をもたらす可能性がある。キナーゼ阻害作用で知られるケルセチンは、キナーゼシグナル伝達経路を阻害することにより、ZBTB40が介在する転写ネットワークを阻害する可能性がある。幅広い阻害作用を持つジスルフィラムは、ZBTB40が転写抑制的なクロマチン環境を維持する能力を阻害する可能性がある。さらに、選択的DOT1L阻害剤PF-06726304は、活性な転写に関連するマークであるH3K79メチル化に影響を与えることで、ZBTB40とクロマチンとの相互作用を損なう可能性がある。これらの阻害剤を総合すると、多様な生化学的経路を利用して、ZBTB40の機能的活性を低下させ、その転写抑制能力を支配する分子過程に直接的または間接的に影響を与えることによって、ZBTB40の機能的活性を低下させることができる。