TRIM37阻害剤

一般的なTRIM37阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、クロロキン CAS 54-05-7 、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、MLN 4924 CAS 905579-51-3、ラクタシスチン CAS 133343-34-7。

TRIM37の化学的阻害剤は、主にユビキチン・プロテアソーム系を標的とすることで、タンパク質のターンオーバーと分解におけるTRIM37の役割に不可欠な、様々なメカニズムを通じてタンパク質の機能を阻害することができる。MG132、ボルテゾミブ、ラクタシスチン、エポキソマイシン、PI-1840、ウィザフェリンA、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、およびネルフィナビルは、細胞内にユビキチン化タンパク質を蓄積させるプロテアソーム阻害剤である。プロテアソームがTRIM37によってタグ付けされたタンパク質を分解するのを阻害することで、これらの阻害剤はTRIM37の機能不全とその基質の異常蓄積をもたらし、細胞の恒常性を阻害する可能性がある。この蓄積は、TRIM37がタンパク質の品質管理を行う能力を阻害する可能性がある。TRIM37は、破壊の目印をつけたタンパク質を分解するプロテアソームに依存しているからである。

さらに、クロロキンやコンカナマイシンAはリソソーム分解経路を破壊する。クロロキンはリソソームのpHを上昇させ、TRIM37がリソソーム分解の標的としているタンパク質の分解を阻害する可能性がある。同様に、V-ATPase阻害剤としてのコンカナマイシンAは、リソソームの酸性化を妨げ、リソソーム内でのTRIM37の基質の分解を阻害する可能性がある。リソソームでの分解過程を阻害することで、これらの阻害剤は、この分解経路に向かうタンパク質に関するTRIM37の機能を間接的に阻害することができる。一方、MLN4924はNEDD8活性化酵素を阻害する。NEDD8活性化酵素は、TRIM37が機能的に関連しうる酵素のクラスであるカリン-RINGユビキチンリガーゼを修飾するneddylationプロセスに極めて重要である。TRIM37がタンパク質のユビキチン化とその後の分解に影響を及ぼすには、ネディル化経路が適切に機能していることが必要であるため、この上流過程の阻害はTRIM37の活性に下流で影響を及ぼす可能性がある。