RNF145阻害剤

一般的な RNF145 阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、エポキソマイシン CAS 134381-2 1-8、MLN 4924 CAS 905579-51-3、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、ラクタシスチン CAS 133343-34-7。

RNF145阻害剤は、様々な生化学的メカニズムを通じて作用するが、それらは全て、タンパク質のターンオーバーと細胞制御に極めて重要なプロセスであるユビキチン化という共通の経路に収束する。プロテアソームの活性部位に結合する化合物を用いてプロテアソームを阻害すると、ユビキチン化されたタンパク質が蓄積し、プロテアソームが依存するタンパク質分解系を圧倒することによって、間接的にRNF145の機能に影響を及ぼす。プロテアソームを阻害することで、これらの化合物はRNF145がターンオーバーの目印としているタンパク質の分解を効果的に妨げ、細胞のタンパク質恒常性におけるRNF145の役割の有効性を低下させる。これは、プロテアソームがユビキチン化された基質を認識し処理する能力を阻害し、RNF145の機能を間接的に制限するような滞留をもたらすペプチドアルデヒドやボロン酸誘導体によって例示される。

さらに、ユビキチン化の上流過程を標的とする阻害剤、例えば、カリンタンパク質のネディル化やユビキチン活性化酵素E1に影響を及ぼす阻害剤は、ユビキチン-プロテアソーム経路を阻害することにより、間接的にRNF145を阻害することができる。RNF145が貢献すると思われるcullin-RINGユビキチンリガーゼの機能にとって、ネディル化過程は不可欠であり、この過程を阻害することによって、全体的なユビキチン化活性を低下させることができる。同様に、ユビキチンの活性化と標的タンパク質への結合の初期段階を阻害することで、これらの化合物はタンパク質の分解のためのタグ付けを阻害し、RNF145の機能的活性を低下させることができる。脱ユビキチン化酵素阻害剤は、ユビキチン鎖の除去を阻止することにより、ユビキチン化の平衡のバランスをさらにとり、プロテアソーム分解に対して基質を安定化させることにより、間接的にRNF145の活性阻害につながる可能性がある。