Ras1阻害剤

一般的なRas1阻害剤としては、Lonafarnib CAS 193275-84-2やTipifarnib CAS 192185-72-1が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

Ras1の化学的阻害剤は、いくつかの異なるメカニズムで作用し、タンパク質の機能を阻害する。サリラシブは、Ras1の活性型GTP結合型に直接結合し、下流のエフェクターへのシグナル伝達を阻害する。この結合は、細胞内シグナル伝達経路におけるRas1の役割を阻害し、その機能を効果的に阻害する。ファルネシルチオサリチル酸は、Ras1を細胞膜から遊離させ、シグナル伝達に必要なアンカー分子との相互作用を阻害することで、異なる戦略をとる。この置換により、Ras1を介するシグナル伝達が減少する。同じように、ロナファルニブとティピファルニブは、Ras1の翻訳後修飾を担う酵素ファルネシルトランスフェラーゼを標的とする。この酵素を阻害することにより、これらの化学物質はRas1がファルネシル化を受けるのを阻止する。ファルネシル化はRas1の細胞膜への局在とその後の活性化に重要な修飾である。

さらに、ソトラシブとアダグラシブはRas1のKRAS G12C変異体に選択的に作用し、不可逆的に結合して不活性なGDP結合状態にロックする。この作用は、Ras1が通常活性化するはずのシグナル伝達経路を効果的に停止させる。デルタラシンは、Ras1の細胞膜への輸送に不可欠なタンパク質であるホスホジエステラーゼδに結合することで、間接的にRas1を阻害する。この輸送を阻害することにより、デルタラシンはシグナル伝達のためのRas1の利用可能性を減少させる。BI-2852、MRTX849、ARS-1620はすべて、GDP/GTP結合には関与しないが、Ras1の活性には重要なタンパク質上の特定のポケットに結合することによって、Ras1を標的とする。これらの部位に結合することにより、これらの阻害剤はRas1がその正常な機能を発揮するのを妨げることができる。BAY-293は、SOS1/RAS相互作用を標的とすることで、Ras1の活性化を阻害する。SOS1/RAS相互作用は、Ras1が活性化プロセスの重要なステップであるGDPをGTPに交換するのに必要である。最後に、KO-947は、Ras1の下流エフェクターであるERKシグナルを阻害する。ERKシグナル伝達を阻害することにより、KO-947は間接的にRas1のシグナル伝達能力を低下させ、細胞内での全体的な活性の阻害につながる。