PLEKHF1阻害剤

一般的なPLEKHF1阻害剤としては、LY 294002 CAS 154447-36-6、U-0126 CAS 109511-58-2、オートファジー阻害剤、3-MA CAS 5142-23-4、Wortmannin CAS 19545-26-7、Sputin-1 CAS 1262888-28-7などが挙げられるが、これらに限定されない。

PLEKHF1の化学的阻害剤は、様々なメカニズムで機能し、細胞の分解プロセスであるオートファジーにおけるPLEKHF1の役割を阻害する。LY294002とWortmanninは、オートファジーの開始に重要な上流制御因子であるPI3K/Akt経路を標的とする2つのそのような阻害剤である。PI3Kを阻害することにより、これらの化学物質はオートファゴソーム形成に不可欠なPLEKHF1のリン酸化とその後の活性化を抑えることができる。同様に、3-MAはクラスIII PI3Kを特異的に阻害し、オートファゴソーム構築の初期段階、ひいてはPLEKHF1の機能をさらに阻害する。さらに、スパウチン-1はUSP10やUSP13のようなユビキチン特異的ペプチダーゼを標的とし、オートファゴソームの核形成に関与するベクリン1複合体を制御する。これらの脱ユビキチン化酵素が阻害されると、オートファゴソーム形成におけるPLEKHF1の機能が低下する可能性がある。

並行して、いくつかの化学物質はオートファジーの後期段階を阻害し、オートファゴソームの成熟におけるPLEKHF1の役割に影響を与える。例えば、バフィロマイシンA1は、オートファゴソームとリソソームの融合に必須なV-ATPaseを阻害し、このプロセスにおけるPLEKHF1の機能を間接的に低下させる。クロロキンはまた、この融合とオートファジー分解を阻害し、それによってPLEKHF1のプロセッシング機能を阻害する。SAR405は、オートファゴソーム膜形成に重要なクラスIII PI3KであるVPS34を阻害し、間接的にPLEKHF1の活性を阻害する。SB203580とTorin 1は、それぞれストレス応答キナーゼp38 MAPKとオートファジーの中心的制御因子mTORを標的とし、どちらもPLEKHF1に関連したオートファジー過程の減少をもたらす。E64dは、システインプロテアーゼを標的とすることで、オートファジーのフラックスに影響を与え、結果としてオートファゴソームの成熟におけるPLEKHF1の役割に影響を与える。最後に、NSC 185058はオートファジーの必須酵素であるATG7を阻害することで、PLEKHF1が関与するオートファゴソームの形成を阻害し、PLEKHF1活性に対する全体的な阻害効果をもたらす。