PIPESの化学的阻害剤は、主に、PIPESが細胞環境内での緩衝能のために依存しているイオン平衡と輸送機構を破壊することによって機能する。例えば、アセタゾラミドは、PIPESが細胞内のpHバランスを維持するのに不可欠な重炭酸イオンの利用可能性を低下させることにより作用する。同様に、フロセミドとブメタニドは、腎臓における共輸送機構を阻害することによってイオン輸送を阻害し、その結果、PIPESが感受性を示すイオン勾配と濃度を変化させる可能性がある。アミロリドによる上皮ナトリウムチャネルの阻害や、ウアバインによるナトリウム-カリウムATPアーゼポンプの標的化もまた、イオンのホメオスタシスの乱れにつながるため、PIPESの緩衝作用によるpHレベルの安定化能力に間接的な影響を与える。
さらに、ベラパミルはカルシウムイオン勾配を乱し、プロベネシドは有機アニオン輸送に影響を及ぼし、グリベンクラミドはATP感受性カリウムチャネルを標的とする。これらはすべて細胞内のイオン状態を変化させ、PIPESの緩衝剤としての機能に影響を与える可能性がある。ニフルミン酸のクロライドチャネル阻害作用とインドメタシンのシクロオキシゲナーゼに対する広範な作用も、細胞内のイオン状態の変化を引き起こし、その結果、PIPESの緩衝作用に影響を及ぼす可能性がある。最後に、クロニジンは神経伝達物質の放出を調節することによって、ヒドロクロロチアジドはNa-Clシンポーターを阻害することによって、イオンバランスの変化に寄与し、様々な生体系内のpHの微妙なバランスを維持するPIPESの能力に影響を与える可能性がある。これらの化学物質はそれぞれ、PIPESの適切な機能にとって重要な特定のイオン輸送またはバランス機構を破壊し、PIPESが作用する生物学的システムにおいて緩衝剤として効果的に作用する能力を低下させる。
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