NUT阻害剤

一般的なNUT阻害剤には、(+/-)-JQ1、I-BET 151 Hydrochloride CAS 1300031-49-5（非塩酸塩）、(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][ 1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド CAS 202590-98-5、PFI-1 CAS 1403764-72-6、RVX 208。

NUT阻害剤は、主にブロモドメインおよびエクストラターミナル（BET）タンパク質、特にNUTタンパク質の重要な相互作用パートナーであるBRD4の阻害を中心とした化学クラスから構成されている。この相互作用は、BRD4-NUT融合遺伝子が一般的に発癌プロセスを駆動するNUT正中線癌の文脈では特に重要である。JQ1、I-BET151、OTX015のような列挙した化合物は、BRD4のアセチル-リジン認識ポケットを占有することによって作用し、このタンパク質がアセチル化ヒストンやNUTを含む他のタンパク質と効果的に関与するのを妨げる。この障害により、BRD4-NUT複合体の形成が阻害され、この複合体によって通常制御される遺伝子発現パターンが変化する。

NUTタンパク質を阻害するアプローチは間接的で、NUTそのものを直接阻害するのではなく、クロマチンランドスケープと転写調節の調節を伴う。BRD4を選択的に標的とするCPI-0610やMS417のような化合物は、BRD4-NUT融合体によって制御される遺伝子の発現を変化させることができる。他の分子、例えばdBET1は、BRD4の分解を促進することで、NUTと形成する転写装置からタンパク質を取り除くという異なるアプローチをとる。同様に、ABBV-744はBRD4のBD2ドメインを選択的に阻害することで、BRD4に関連する転写調節異常をより標的的に破壊することができる。ZBC260やPLX51107のような阻害剤は、BETブロモドメインに注目することで、転写調節因子のリクルートを変化させ、その結果、下流の遺伝子発現プロファイルを変化させる能力を示す。RVX-208やGSK525762Aのような低分子BET阻害剤を含むこれらの阻害剤の化学的多様性は、クロマチンリモデリングと転写制御におけるNUTの役割に影響を与えるエピジェネティックな読者を調節するダイナミックなアプローチを反映している。