NSD1阻害剤

一般的なNSD1阻害剤には、GSK126、9-[5-デオキシ-5-[[シス-3-[2-[6-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]エチル]シクロブチル](1-メチルエチル)アミノ]-β-D-リボフラノシル]-9H -プリン-6-アミン CAS 1380288-87-8、UNC1999 CAS 1431612-23-5、A-196 CAS 1982372-88-2、および SGC707 CAS 1687736-54-4。

NSD1は、Nuclear receptor binding SET domain protein 1としても知られ、ヒストンタンパク質をメチル化することによってエピジェネティック制御に重要な役割を果たすヒストンメチルトランスフェラーゼである。NSD1の制御異常は、癌を含む様々な疾患と関連している。NSD1阻害剤を同定するために、研究者らは、NSD1の発現を調節する特定のエピジェネティック機構や経路を標的とするさまざまな化学化合物を探索してきた。NSD1阻害剤の1つのクラスには、ヒストンメチルトランスフェラーゼや脱メチラーゼを標的とする化合物がある。例えば、GSK126はヒストンのメチル化に関与する酵素であるEZH2の特異的阻害剤である。EZH2の阻害は、ヒストンのメチル化パターンを変化させることによって間接的にNSD1に影響を与え、エピジェネティックな制御を通じてNSD1の発現をダウンレギュレーションする。同様に、EPZ-5676とUNC1999は他のヒストンメチルトランスフェラーゼ（それぞれDOT1LとG9a）を標的としており、それらの阻害もエピジェネティックなメカニズムを通じてNSD1の発現に影響を与える可能性がある。SGC0946や3-Deazaneplanocin A（DZNep）のような化合物は、ヒストン脱メチル化酵素（それぞれLSD1とEZH2）を阻害する。これらの脱メチル化酵素の阻害は、ヒストンのメチル化マークのバランスに影響を与えることによって間接的にNSD1を調節し、NSD1の発現をエピジェネティックに制御する。

NSD1阻害剤の別のクラスには、JQ1のようなブロモドメイン阻害剤があり、これらは転写制御に関与するBRD4のようなタンパク質を標的とする。BRD4の阻害は、NSD1遺伝子座におけるクロマチンアクセシビリティと転写制御に影響を与えることにより、間接的にNSD1に影響を与える可能性がある。さらに、A-196やML324のような阻害剤は、特定のリジン特異的脱メチル化酵素（それぞれKDM5CとPRMT5）を標的とする。これらの脱メチル化酵素の阻害は、タンパク質のヒストンメチル化やアルギニンメチル化に影響を与えることで間接的にNSD1の発現に影響を与え、NSD1のエピジェネティックな制御につながる。さらに、SGC707とCPI-455のような阻害剤は、それぞれヒストン脱メチル化酵素KDM6A（UTX）とEZH2を標的とする。これらの阻害は、エピジェネティックな制御を通して間接的にNSD1の発現に影響を与える可能性がある。最後に、PFI-2とUNC1215はそれぞれヒストンメチル化酵素SETD7とG9aの阻害剤である。これらの酵素の阻害は、ヒストンや他のタンパク質のメチル化を調節することで、エピジェネティックな制御につながり、間接的にNSD1の発現に影響を与える可能性がある。まとめると、NSD1阻害剤は、特定のエピジェネティックなメカニズムや経路を標的とし、NSD1の発現を調節する多様な化学物質群である。