MPC1L阻害剤

一般的なMPC1L阻害剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない。フェニル酪酸ナトリウム CAS 1716-12-7、UK 5099 CAS 56396-35-1、 α-シアノ-4-ヒドロキシシンナミック酸 CAS 28166-41-8、オリゴマイシン A CAS 579-13-5、ニクロサミド CAS 50-65-7などがある。

MPC1L阻害剤には、様々な生化学的経路やメカニズムを通して、ミトコンドリアのピルビン酸キャリアー1様タンパク質を標的とする様々な化学物質が含まれる。MPC1Lの機能を阻害する一つのアプローチは、遺伝子発現の調節である。例えば、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、間接的にMPC1Lの転写減少をもたらす。一方、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤は、ピルビン酸利用をピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体へとシフトさせ、MPC1Lを介したミトコンドリアへの輸入の必要性を減少させることにより、間接的にMPC1L活性を低下させる。直接阻害は、ミトコンドリアのピルビン酸キャリアーを特異的にブロックする化合物によって起こり、代謝処理のためにピルビン酸をミトコンドリアへ輸送するMPC1Lの能力を完全にシャットダウンする。さらに、細胞ストレスを誘発したり、DNAの完全性を変化させたりする化学物質は、細胞がエネルギー産生や基質の利用可能性の変化に適応するため、最終的にMPC1Lの機能的必要性を減少させる代謝シフトを引き起こす可能性がある。

モノカルボン酸トランスポーターに作用する化合物は、ミトコンドリア外でのピルビン酸の蓄積を引き起こし、MPC1Lを介したピルビン酸輸送の需要を減少させる。オリゴマイシンのようなATP合成酵素の阻害剤はミトコンドリアの膜電位を破壊し、TCAサイクルの基質に対する要求が減少し、MPC1L活性の必要性が減少する。他の阻害剤は酸化的リン酸化のカップリングを解除し、ATP産生を減少させ、MPC1Lの役割を減少させる細胞エネルギー状態の変化をもたらす。さらに、PPARγアゴニストのような代謝調節剤は、グルコース代謝をミトコンドリア経路からシフトさせ、間接的にピルビン酸処理におけるMPC1Lへの依存を低下させる。2-デオキシ-D-グルコースのような解糖阻害剤はピルビン酸産生を減少させ、一方、ジクロロ酢酸によるピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の活性化は、MPC1Lを介した輸入の必要性をバイパスすることができる。最後に、亜ヒ酸ナトリウムのようなストレス誘導物質やレチノイン酸のような分化調節物質は、細胞代謝におけるMPC1Lの重要性を低下させる代謝リプログラミングを引き起こす可能性がある。