MLL阻害剤

一般的なMLL阻害剤には、9-[5-デオキシ-5-[[シス-3-[2-[6-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2 2-yl]ethyl]cyclobutyl](1-methylethyl)amino]-β-D-ribofuranosyl]-9H-purin-6-amine CAS 1380288-87-8。

MLL阻害剤は、混合系白血病（MLL）に関連する病理学的な分子プロセスを妨害するために特別に設計された独自の化学クラスを構成しています。MLLは、MLL遺伝子を含む染色体転座によって特徴付けられる血液癌の一種です。MLL遺伝子は、エピジェネティックな調節において重要な役割を果たすヒストンメチルトランスフェラーゼをコードしており、正常な造血に必要な遺伝子発現プログラムを統括しています。しかし、MLL遺伝子の再編成は、MLL融合タンパク質として知られるキメラ融合タンパク質を生成し、これが異常な遺伝子転写を活性化し、制御不能な細胞増殖を促進することで発癌性を持ちます。MLL阻害剤は、これらの融合タンパク質の異常な活動と関連するエピジェネティックな異常を標的とするように精密に設計されています。

分子レベルでは、MLL阻害剤はMLL融合タンパク質の機能を妨害するためにさまざまなメカニズムを採用しています。いくつかの阻害剤は、MLL融合タンパク質と協力するタンパク質であるメニンとの相互作用に焦点を当てています。これらの阻害剤は、メニンに結合するか、メニンとMLL融合タンパク質の結合を妨げることで、白血病を引き起こす重要な複合体の形成を防ぎます。別のサブセットのMLL阻害剤は、ヒストンメチル化を触媒し、MLL再編成白血病でしばしば誤調節される酵素であるDOT1Lを標的とするように設計されています。これらの化合物は、DOT1LとMLL融合タンパク質の相互作用を阻害し、異常な遺伝子発現を引き起こすエピジェネティックな修飾を停止させることを目的としています。さらに、一部の阻害剤はMLL1メチルトランスフェラーゼの活性に直接影響を与え、エピジェネティックな風景をさらに混乱させる可能性があります。要するに、MLL阻害剤は、遺伝子発現の異常と制御不能な細胞増殖を緩和するという基本的な目標に基づいて、複雑な作用機序を持つ化学的に多様な化合物クラスを形成しています。