Ku阻害剤

一般的なKu阻害剤としては、Triptolide CAS 38748-32-2、Mithramycin A CAS 18378-89-7、Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0、5-Azacytidine CAS 320-67-2およびSiomycin A CAS 12656-09-6が挙げられるが、これらに限定されない。

Ku 阻害剤は、DNA修復の非相同末端結合（NHEJ）経路において重要な役割を果たすKuタンパク質複合体を標的とする化合物の一種である。Ku70とKu80のサブユニットから構成されるKuヘテロ二量体は、DNAの二重鎖切断（DSB）を認識し結合し、切断されたDNA末端の結合に必要な追加タンパク質の結合を開始する。Kuは遊離したDNA末端に高親和性で結合し、DNA-PKcs（DNA依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット）、XRCC4、およびリガーゼIVを含むNHEJ装置の組み立てのためのプラットフォームを提供する。Ku複合体を阻害することで、Ku阻害剤は効果的にDNA切断の認識と修復の初期段階を妨害し、DNA切断の持続につながる。これは、特定の条件下ではゲノムの不安定性を促進し、潜在的に細胞死につながる可能性がある。これらの阻害剤は一般的に、KuとDNAの結合を妨害するか、あるいはKu70とKu80サブユニット間の相互作用を阻害することで機能し、これによりNHEJ経路全体の完全性に影響を及ぼします。化学的な観点から見ると、Ku阻害剤には多様な構造を持つさまざまな低分子や化合物が含まれます。これらの化合物の多くは、π-πスタッキングや水素結合相互作用を通じてKu複合体との相互作用を促進する芳香族部分や複素環式コアを持っています。また、一部の阻害剤には、KuのDNA結合溝内の塩基性残基と相互作用し、そのDNA切断末端との結合能力を妨げる官能基も含まれています。これらの阻害剤の特異性と効力は、分子構造とKu複合体との結合親和性によって大きく異なります。これらの化合物を特定し最適化するために、ハイスループットスクリーニングや構造ベース設計などの高度な技術が利用されており、その結果、結合特性が改善され、他のDNA結合タンパク質よりもKuヘテロ二量体に対する選択性が高いKu阻害剤の開発につながっています。