Histone cluster 1 H4阻害剤

一般的なヒストンクラスター1 H4阻害剤には、トリコスタチンA CAS 58880-19-6、スベロイロイルアニリドヒドロキサム酸 CAS 149647-78 -9、パノビノスタット CAS 404950-80-7、ベリノスタット CAS 414864-00-9、MS-275 CAS 209783-80-2。

ヒストンクラスター1 H4の化学的阻害剤は、その翻訳後修飾、特にアセチル化を標的とすることにより、このコアヒストンタンパク質の機能を調節する上で重要な役割を果たしている。トリコスタチンA、ボリノスタット、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、ロミデプシンはすべてヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）に作用する阻害剤である。これらの阻害剤はヒストンクラスター1 H4のアセチル化を効果的に亢進させ、ヒストンとDNAの相互作用を変化させる。この過アセチル化によって、クロマチン構造がコンパクトでなくなり、DNAを強固にパッケージするタンパク質の能力が阻害されるため、ヒストンクラスター1 H4が通常果たす典型的な遺伝子サイレンシング機能が阻害されることになる。ヒストンクラスター1 H4の脱アセチル化を阻害することにより、前述の化学物質は、ヒストンが遺伝子発現制御における役割に不可欠なクロマチンを効果的にコンパクト化できないようにする。

このメカニズムをさらに発展させると、モセチノスタット、酪酸ナトリウム、バルプロ酸、チダミド、ジビノスタット、CUDC-101などの化学物質もHDACを阻害し、アセチル化ヒストンクラスター1 H4の蓄積をもたらす。このようにヒストンクラスター1 H4にアセチル化マークが蓄積すると、ヒストン-DNA相互作用が弱まり、クロマチン構造がよりオープンになる。このようなクロマチン構造の変化は、様々なDNA結合タンパク質や酵素に対するDNAのアクセス性に重大な影響を及ぼし、クロマチン構造を維持するヒストンクラスター1 H4の正常な機能を阻害する。例えば、酪酸ナトリウムはHDAC活性を阻害する短鎖脂肪酸として機能し、ヒストンクラスター1 H4のアセチル化を促進し、転写活性化とヌクレオソーム密度の低下に相関する。マルチターゲット阻害剤であるCUDC-101は、HDACを阻害するだけでなく、複数のシグナル伝達経路にも影響を及ぼし、ヒストンクラスター1 H4のアセチル化状態が上昇したままであることを保証し、クロマチンコンパクションと遺伝子抑制におけるその正常な機能を長期間阻害することにつながる。ヒストンクラスター1 H4を高アセチル化状態に維持することで、これらの化学物質はクロマチンリモデリングと遺伝子発現制御におけるその本質的な役割を破壊する。