Gat1阻害剤

一般的なGat1阻害剤には、SB 203580 CAS 152121-47-6、NNC 711 CAS 145645-62-1、Nefiracetam CAS 77191-36-7、Vigabatrin CAS 60643-86-9などがあるが、これらに限定されるものではない。

Gat1の化学的阻害剤は様々なメカニズムで阻害作用を発揮するが、その全てはGat1がシナプスやシナプス外の空間からGABAを再取り込む能力を低下させることに集約される。例えば、1,2,3,4,5,6-ヘキサブロモシクロヘキサンはGABA作動性神経伝達を阻害することが知られており、神経細胞外にGABAを蓄積させ、Gat1の再取り込み機能を効果的に低下させる。同様に、ティアガビンはGat1に直接結合してGABAの再取り込みを阻害するため、細胞外のGABAレベルが上昇し、Gat1を機能的に阻害する。NO-711とSKF-89976Aも強力なGAT1阻害剤である。GABAトランスポーターに結合することにより、これらの化学物質はGABAの再取り込みプロセスを阻害し、Gat1の活性を直接阻害することができる。SNAP-5114とNNC-711はGat1を選択的に標的とし、その作用を阻害することにより、GABAの再吸収を妨げ、Gat1の機能を阻害する。

グバシンは競合的阻害剤として作用し、Gat1上のGABA輸送部位を直接阻害し、その結果GABAの再取り込みが減少する。CI-966もGat1に結合し、GABA輸送能を強力に阻害する。GABAの取り込みプロセスを標的とする阻害剤もあるが、デラムシクランやネフィラセタムのように、異なる受容体経路を通じてGABA作動性神経伝達を調節することにより、間接的にGat1の機能に影響を与える阻害剤もある。デラムシクレインの5-HT2受容体に対する拮抗作用は、GABA作動性シグナル伝達を変化させることによって間接的にGat1の再取り込み活性を低下させ、ネフィラセタムの受容体調節によるGABA作動性神経伝達の増強は、GABA活性の増加によるGat1の再取り込み機能の必要性の減少につながる。GABA-A受容体部位のインバースアゴニストであるL-655,708は、シナプス間隙におけるGABAの存在量の増加を促進し、それによってGABAの再取り込みの勾配を減少させることによって、間接的にGat1の機能抑制につながる可能性がある。最後に、ビガバトリンのGABAトランスアミナーゼに対する不可逆的阻害作用は、脳内GABA濃度を上昇させ、その結果、トランスポーターによるGABAの再取り込みを促進する濃度勾配を減少させることによって、Gat1を受動的に阻害する。