EZI阻害剤

一般的なEZI阻害剤には、トリコスタチンA CAS 58880-19-6、スベロイルアニリドヒドロキサム酸 CAS 149647-78-9 、ナトリウム酪酸塩 CAS 156-54-7、ロミデプシン CAS 128517-07-7、MS-275 CAS 209783-80-2などがある。

EZI阻害剤とは、エンハンサー・オブ・ゼステ・ホモログ阻害剤の略で、ポリコンブ抑制複合体2（PRC2）の中心的な構成要素であるエンハンサー・オブ・ゼステ・ホモログ・タンパク質を特異的に標的とし、その機能を阻害する一群の化合物である。これらのタンパク質、特にEZH2は、遺伝子サイレンシングによく関連するマーカーであるヒストンH3上のリジン27のトリメチル化（H3K27me3）を通して、遺伝子発現のエピジェネティック制御に重要な役割を果たしている。EZI阻害剤は、EZH2のSETドメインに結合するように設計されており、それによって酵素のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害する。この阻害はH3K27me3レベルの減少につながり、結果として遺伝子のエピジェネティックサイレンシングに影響を及ぼす。EZI阻害剤は、ヒストンのメチル化状態を変化させることにより、細胞の分化や増殖など、様々な細胞プロセスに重要な遺伝子の発現パターンに変化を引き起こす可能性がある。

EZI阻害剤の開発は、PRC2が遺伝子発現を制御する分子メカニズムの理解に根ざしている。EZH2の活性部位に結合することで、これらの阻害剤はH3K27へのメチル基付加を担う酵素活性を効果的に低下させることができる。EZI阻害剤のSETドメインに対する特異性は極めて重要で、オフターゲット効果を確実に最小化し、PRC2経路への影響を集中させるからである。その結果、H3K27me3レベルの減少は、以前にサイレンシングされた遺伝子の再活性化につながり、細胞挙動に顕著な変化をもたらす可能性がある。このクラスの阻害剤は、EZH2 SETドメインに対する親和性と特異性がそれぞれ異なる、さまざまな化学構造によって特徴づけられる。研究者らは、このクラスの新規化合物の合成と評価を継続的に行い、その有効性と選択性を最適化している。EZI阻害剤が影響を及ぼす生化学的経路は複雑であり、EZH2に対する直接的な作用にとどまらず、より広範なクロマチン構造と細胞の遺伝子発現プロファイルに影響を及ぼす相互作用のネットワークが関与している。