EXOSC5阻害剤は、EXOSC5タンパク質を直接標的とするのではなく、主にRNA代謝経路を阻害することが知られている化学物質である。その作用機序は、RNA合成、成熟、プロセシングに大きな影響を与え、EXOSC5が役割を果たすRNA分解に変化をもたらす可能性がある。α-アマニチンやDRBなどの化学物質は、RNAポリメラーゼIIの強力な阻害剤であり、RNA合成を減少させ、その結果、RNA分解プロセスに影響を及ぼす可能性がある。一方、コルディセピンはアデノシンの類似体として作用し、RNA合成に混乱を生じさせ、間接的にRNA分解メカニズムに影響を与える。
一方、RNAスプライシング機構に注目した阻害剤もある。プラジエノライドBとスプライセオスタチンAは、スプライセオソーム阻害剤の顕著な例である。これらのRNA成熟阻害剤は、間接的に包括的なRNA代謝経路に接触し、EXOSC5のようなタンパク質が関与するRNA分解に下流で影響を及ぼす可能性がある。Suraminとミコフェノール酸は、その阻害プロファイルにおいて広範なスペクトルを持つが、RNA代謝にも影響を与え、分解プロセスに影響を与える可能性がある。
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