CPSF阻害剤

一般的なCPSF阻害剤としては、Flavopiridol CAS 146426-40-6、DRB CAS 53-85-0、Triptolide CAS 38748-32-2、Isoginkgetin CAS 548-19-6、Pladienolide B CAS 445493-23-2が挙げられるが、これらに限定されない。

Cleavage and Polyadenylation Specificity Factor (CPSF)の化学的阻害剤は、mRNAのプロセシングを阻害する様々なメカニズムを通して、タンパク質に影響を与えることができる。例えば、フラボピリドールとT-025は、サイクリン依存性キナーゼ、特にRNAポリメラーゼIIの機能に不可欠なCDK9を標的とする。CPSFの活性は、RNAポリメラーゼIIのC末端ドメインのリン酸化によって促進される転写伸長に依存しているので、これらの阻害剤は、プレmRNAの切断とポリアデニル化に先立つ段階で転写を停止させることによって、CPSFの機能を効果的に減弱させる。同様に、DRBはCDK9を阻害することによって、転写の開始から伸長への移行を妨げ、それによって間接的にCPSFの活性を抑制する。

Triptolide、Isoginkgetin、Meayamycin、Pladienolide B、Indisulamのような他の化合物は、CPSFの作用の上流または直接関連するプロセスを阻害する。トリプトライドは、転写開始に不可欠なTFIIH複合体を阻害し、これはCPSFが介在する切断とポリアデニル化の前提条件となる。イソギンクゲチンはスプライソソームのアセンブリーを阻害するため、CPSFがその機能を発揮する前に完了する必要があるプレmRNAの適切なスプライシングを阻害し、間接的にCPSFに影響を与える。MeayamycinとPladienolide Bはより直接的にスプライソソームを標的とし、SF3b複合体などの構成要素を結合し、IndisulamとSudemycin D6はそれぞれスプライシング因子タンパク質を破壊したり、スプライソソームの機能を調節したりする。タンパク質の活性は適切にスプライシングされたプレmRNA基質の利用可能性に依存しているため、これらの作用はまとめてCPSFの間接的阻害をもたらす。アミロリドのような化学物質は、主に他の細胞機能で知られているが、細胞環境を変化させ、mRNAプロセシングに影響を与えることにより、CPSF活性に間接的な影響を与えることができる。最後に、シルベストロールとホモハリントニンは、それぞれ翻訳の開始と伸長を標的とし、それによって、3'末端プロセシングが必要とされる段階に到達するmRNAが少なくなるため、CPSF活性の需要が減少する。これらの多様なメカニズムを通して、それぞれの化学物質は、CPSFが介在するmRNAの切断とポリアデニル化に先行する、あるいは必要な遺伝子発現の異なる段階を阻害することにより、CPSF活性のダウンレギュレーションに貢献している。