C9orf172 アクチベーター

一般的なC9orf172活性化剤としては、フォルスコリンCAS 66575-29-9、イオノマイシンCAS 56092-82-1、PMA CAS 16561-29-8、タプシガルギンCAS 67526-95-8、ジブチリル-cAMP CAS 16980-89-5が挙げられるが、これらに限定されない。

C9orf172の化学的活性化剤は、様々な細胞メカニズムを通じてその機能を促進することができる。例えば、フォルスコリンはアデニル酸シクラーゼの強力な活性化剤であり、細胞内のcAMPレベルを上昇させ、それによってプロテインキナーゼA（PKA）を活性化する。PKAは標的タンパク質をリン酸化することが知られており、この翻訳後修飾は、C9orf172のコンフォメーションを変化させたり、他の細胞成分との相互作用を可能にしたりして、C9orf172を活性化する。同様に、細胞透過性のcAMPアナログであるジブチリル-cAMPは、C9orf172に対する同じ活性化経路をたどり、PKAに直接関与する。一方、イオノマイシンは細胞内カルシウム濃度を上昇させる。上昇したカルシウムは様々なカルシウム依存性プロテインキナーゼを活性化し、C9orf172を標的としてリン酸化し、その後活性化する。タプシガルギンは、サルコ/小胞体Ca2+ ATPase（SERCA）を阻害することによって細胞質カルシウムを増加させ、カルシウム依存性キナーゼを介してC9orf172の活性化を促進するカスケードを引き起こす。

同様に、PMA（Phorbol 12-myristate 13-acetate）は、プロテインキナーゼC（PKC）を直接活性化し、C9orf172を含む広範な標的をリン酸化し、活性化に導く。PKCの調節因子でもあるブリオスタチン1は、PKCを介したリン酸化経路を通して間接的にC9orf172の活性化を促進することができる。アニソマイシンは、JNKやp38などのキナーゼが関与するMAPK経路を活性化し、C9orf172を含む様々な基質のリン酸化に関与する。さらに、過酸化水素のような酸化ストレス因子は、タンパク質のリン酸化を伴う酸化還元シグナル伝達経路を通して、C9orf172の活性化につながるシグナル伝達分子として認識されている。さらに、一酸化窒素を放出するS-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン（SNAP）は、グアニル酸シクラーゼを活性化してcGMPレベルを上昇させ、その後にC9orf172を活性化の標的とするキナーゼを活性化する。オカダ酸やカリクリンAのようなタンパク質リン酸化酵素の阻害剤は、脱リン酸化を防ぐことによってタンパク質をリン酸化状態に維持し、C9orf172の活性化を継続させる。最後に、オワバインはNa+/K+-ATPaseを阻害することにより、細胞内カルシウムレベルを上昇させ、再びC9orf172をリン酸化し活性化する経路を誘発する。これらの化学物質は、それぞれ特徴的な作用機序によって、C9orf172のリン酸化状態を促進したり、コンフォメーションを変化させたり、細胞環境内での相互作用を促進したりすることにより、C9orf172の活性化を確実にする。