Brpf1阻害剤

一般的なBrpf1阻害剤には、9-[5-デオキシ-5-[[シス-3-[2-[6-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]エチル]シクロブチル](1- メチルエチル）アミノ]-β-D-リボフラノシル]-9H-プリン-6-アミン CAS 1380288-87-8 および MS-275 CAS 209783-80-2。

Brpf1の化学的阻害剤は、そのブロモドメインまたは関連複合体を標的とすることにより、エピジェネティック制御におけるタンパク質の役割を破壊するように設計されている。I-CBP112、PFI-3、OF-1、OlinoneおよびNI-57はBrpf1のブロモドメインに直接結合する化合物であり、これらの阻害剤はブロモドメインに結合することにより機能する。ブロモドメインはヒストン尾部のアセチル化リジン残基を認識する役割を担っており、Brpf1がクロマチンリモデリングと遺伝子発現に影響を及ぼすために必要な重要な相互作用である。これらの阻害剤はブロモドメインのアセチルリジン認識部位を占有するため、Brpf1はクロマチンとの会合が阻害され、転写機構への寄与が阻害される。SGC-CBP30も同様の原理で作用し、Brpf1のブロモドメインへの結合をアセチル化ヒストンと競合させ、その結果、クロマチンの状態を読み取るというタンパク質の役割を機能的に阻害する。

一方、CPI-455やGSK6853のような阻害剤の中には、ブロモドメインを直接阻害するのではなく、Brpf1の機能に不可欠な関連複合体やドメインを標的とするものもある。CPI-455はBrpf1が関与するKAT6A/B複合体と相互作用し、ヒストンのアセチル化を低下させ、その結果、遺伝子発現におけるBrpf1の制御的役割を損なう。GSK6853はBrpf1のアセチルリジン認識ドメインを選択的に阻害し、クロマチン相互作用能力を低下させる。A-485は、Brpf1と相互作用するp300/CBPヒストンアセチルトランスフェラーゼを標的とし、それによってヒストン修飾因子のリクルートを阻害する。BIX-01294は、主として他のヒストン修飾酵素に対する阻害剤であるが、ヒストンのメチル化パターンを変化させ、間接的にBrpf1のクロマチン相互作用に影響を与える。同様に、EPZ-5676によるヒストンメチル化酵素DOT1Lの阻害は、Brpf1が認識する修飾であるヒストンH3のメチル化を変化させ、クロマチンへのリクルートに影響を与える可能性がある。最後に、MS-275はクラスI HDAC活性を阻害し、ヒストンのアセチル化を増加させる。これは、Brpf1がクロマチンリモデリングにおいて機能するために必要とする特定のヒストンマークを阻害する可能性がある。