AKR1B8阻害剤

一般的なAKR1B8阻害剤としては、Epalrestat CAS 82159-09-9、T 0901317 CAS 293754-55-9、Phenformin Hydrochloride CAS 834-28-6などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

AKR1B8の化学的阻害剤は、様々な作用機序によって酵素の触媒機能を阻害する。例えば、TolrestatはAKR1B8の活性部位に直接結合することによって阻害を達成し、アルデヒドやケトンの還元を促進する酵素の能力を阻害する。この直接結合により、AKR1B8によって通常生成されるはずの細胞内ソルビトールの生成が減少する。同様に、ソルビニルとアレスタチンはAKR1B8の活性部位に競合的に結合し、酵素がグルコースをソルビトールに変換するのを阻害する。この競合的阻害は、これらの阻害剤がポリオール経路内で酵素が本来の反応を触媒するのを妨げる一般的な方法である。

エパルレスタットのような他の阻害剤は、活性部位の触媒残基と共有結合を形成し、阻害を不可逆的なものとし、グルコース還元という酵素の本来の機能を効果的に停止させる。フィダレスタット、ゾポレスタット、ラニレスタット、ミナレスタット、リドレスタット、イミレスタットも、アルドース還元酵素活性部位に結合してAKR1B8を阻害し、それぞれ独自の方法で触媒機構を阻害するが、最終的にはすべて酵素が還元反応を行うのを妨げる。フェネチルビグアニドも活性部位に結合することで同様の作用を示す。一方、オキシフェドリンはAKR1B8を阻害するために、アルドース還元酵素阻害剤であるその代謝物に依存している。この代謝物は酵素の活性部位と相互作用し、グルコースからソルビトールへの変換も阻害する。それぞれの阻害剤は、AKR1B8との相互作用に若干の違いはあるものの、AKR1B8の酵素活性を阻害することによってポリオール経路を破壊するという共通の目的をもっている。