ZDHHC24 Inibitori

Gli inibitori ZDHHC24 comuni includono, ma non solo, NSC 625987 CAS 141992-47-4, acido 2-bromoesadecanoico CAS 18263-25-7, cerulenina (sintetica) CAS 17397-89-6, tunicamicina CAS 11089-65-9 e PF-429242 CAS 947303-87-9.

Gli inibitori chimici di ZDHHC24 possono esercitare i loro effetti inibitori attraverso vari meccanismi biochimici. L'NSC 625987 e la Palmostatina B hanno come bersaglio il ciclo della palmitoilazione; l'NSC 625987 impedisce la scissione dei legami tioestere nelle proteine palmitoilate, limitando così i substrati che ZDHHC24 può modificare. Analogamente, la palmostatina B impedisce la depalmitoilazione, portando a un accumulo di proteine palmitoilate, che può influenzare ZDHHC24 saturando il suo pool di substrati. Un altro inibitore, il 2-bromopalmitato, agisce come agente alchilante che modifica i residui di cisteina all'interno del sito attivo di ZDHHC24, inibendo direttamente la sua attività enzimatica. Il ruolo della cerulenina è più a monte: inibisce la sintasi degli acidi grassi, diminuendo così la produzione di acidi grassi liberi come il palmitato, che sono substrati necessari per l'attività palmitoiltrasferasi di ZDHHC24. La tunicamicina altera il ripiegamento e la localizzazione di membrana di ZDHHC24 inibendo la glicosilazione N-linked, una modificazione post-traduzionale necessaria per la sua attività.

Continuando con il tema dell'interferenza metabolica, PF-429242 inibisce la proteasi S1P, bloccando così l'elaborazione di SREBP e successivamente la biosintesi dei lipidi, che può portare a una ridotta disponibilità di palmitato per ZDHHC24. ML348 e ML349 inibiscono selettivamente APT1 e APT2, rispettivamente, che sono tioesterasi coinvolte nella depalmitoilazione delle proteine; la loro inibizione potrebbe determinare una ridotta disponibilità di substrato per ZDHHC24 a causa di una maggiore competizione. L'alterazione dell'ambiente lipidico è un tema comune, in quanto la fumonisina B1 inibisce la ceramide sintasi, influenzando il metabolismo degli sfingolipidi e il microambiente di membrana in cui opera ZDHHC24. Il tipifarnib inibisce la farnesiltransferasi, modificando potenzialmente la localizzazione e la disponibilità di proteine da palmitoilare per ZDHHC24. L'indometacina agisce sul metabolismo dell'acido arachidonico, alterando l'ambiente lipidico e probabilmente influenzando l'attività di ZDHHC24. Infine, la perexilina inibisce la carnitina palmitoiltransferasi-1, il che potrebbe portare a una diminuzione dei livelli di palmitoil-CoA, un substrato diretto per ZDHHC24, inibendone la funzione.