TRIM65 Inibitori

I comuni inibitori di TRIM65 includono, a titolo esemplificativo, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Lactacystin CAS 133343-34-7, Epoxomicin CAS 134381-21-8, Bortezomib CAS 179324-69-7 e MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Gli inibitori chimici di TRIM65 possono modulare l'attività della proteina interferendo con il sistema ubiquitina-proteasoma, che è centrale nella degradazione della proteina. Composti come MG132, Lactacystin, Epoxomicin, Bortezomib, Oprozomib, Carfilzomib, Marizomib e Withaferin A mirano alla funzione del proteasoma. Questi inibitori agiscono legandosi al proteasoma e bloccando la sua capacità di scomporre le proteine. Poiché TRIM65 funziona come una E3 ubiquitina ligasi, che contrassegna le proteine per la degradazione, l'inibizione del proteasoma porta a un accumulo di proteine che TRIM65 ha marcato con l'ubiquitina. Questo accumulo si verifica perché le proteine marcate non possono più essere degradate dal proteasoma compromesso. Ad esempio, MG132 si lega reversibilmente al sito catalitico del proteasoma, mentre la lattacistina forma un legame irreversibile, che porta a risultati simili per quanto riguarda l'attività di TRIM65.

Su un altro fronte, MLN4924 adotta un approccio diverso inibendo l'enzima attivatore NEDD8. Poiché l'attività di TRIM65 si basa sul processo di neddilazione, che è fondamentale per il funzionamento delle E3 ubiquitin ligasi, l'azione di MLN4924 impedisce a TRIM65 di attaccare le molecole di ubiquitina ai suoi substrati. Ciò interrompe direttamente il processo di ubiquitinazione. La clorochina e la concanamicina A intervengono invece in un'altra via di degradazione, quella lisosomiale. La clorochina aumenta il pH all'interno dei lisosomi, il che può impedire la degradazione delle proteine che TRIM65 destina alla distruzione attraverso questa via. Analogamente, la concanamicina A, un inibitore specifico delle V-ATPasi, arresta l'acidificazione dei lisosomi, essenziale per la loro attività di degradazione delle proteine. Sebbene TRIM65 sia principalmente associato alla degradazione proteasomica, anche la sua interazione con le vie lisosomiche può essere significativa.