Rad51B Attivatori

I comuni attivatori di Rad51B includono, a titolo esemplificativo, Veliparib CAS 912444-00-9, Olaparib CAS 763113-22-0, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Mitomicina C CAS 50-07-7 e Camptothecin CAS 7689-03-4.

Gli attivatori di Rad51B consistono in una serie di composti chimici che, pur non interagendo direttamente con Rad51B, ne potenziano l'attività funzionale attraverso l'induzione di vie cellulari in cui il ruolo di Rad51B è critico. Rucaparib, Veliparib, Olaparib, BMN 673 (Talazoparib) e il composto sperimentale Piparib funzionano tutti come inibitori di PARP, una classe di farmaci che ostacolano la famiglia di enzimi della poli (ADP-ribosio) polimerasi. L'inibizione di PARP porta a un accumulo di rotture del DNA a singolo filamento, che sono substrati per la riparazione mediata da Rad51B attraverso la ricombinazione omologa. Questo aumento del carico di danni al DNA richiede indirettamente una maggiore attività di Rad51B per mantenere la stabilità genomica. Allo stesso modo, gli agenti che danneggiano il DNA, come la trabectedina, l'etoposide, la mitomicina C, il cisplatino, la camptocina, la bleomicina e l'MMS (metil metanesulfonato), contribuiscono ad aumentare la richiesta di vie di riparazione della ricombinazione omologa. Questi agenti inducono vari tipi di lesioni al DNA, come legami crociati, rotture a doppio filamento o addotti, che Rad51B aiuta a riparare con precisione, garantendo la sopravvivenza delle cellule e mantenendo l'integrità del materiale genetico.

Il meccanismo d'azione di ciascuno di questi attivatori si ricollega al potenziamento della funzione di Rad51B, aumentando il numero di lesioni del DNA che Rad51B deve elaborare o inibendo vie di riparazione alternative, inducendo così la cellula a fare maggiore affidamento su Rad51B. La trabectedina, ad esempio, si lega al solco minore del DNA e si ritiene che pieghi l'elica del DNA, provocando rotture a doppio filamento che Rad51B può riparare. L'etoposide e la camptoteina colpiscono le topoisomerasi, provocando rotture del DNA che diventano substrati per la riparazione da parte di Rad51B. La mitomicina C e il cisplatino, entrambi agenti alchilanti, formano legami incrociati intrastrand e interstrand nel DNA, la cui risoluzione è particolarmente affidata alla ricombinazione omologa, evidenziando il ruolo di Rad51B nella resistenza cellulare a questi composti. La bleomicina induce rotture in entrambi i filamenti del DNA, creando un danno complesso che viene riparato preferenzialmente dalle vie mediate da Rad51B. Infine, l'MMS provoca la metilazione delle basi del DNA, causando disadattamenti e lesioni che vengono affrontati al meglio attraverso il meccanismo di riparazione senza errori che coinvolge Rad51B. Nel complesso, queste sostanze chimiche creano un ambiente cellulare che richiede una maggiore attività di Rad51B, potenziando così indirettamente la sua funzione di mantenimento della stabilità genomica in un contesto di stress genotossico.