OATP-I Attivatori

I comuni attivatori dell'OATP-I includono, a titolo esemplificativo, la forskolina CAS 66575-29-9, il PMA CAS 16561-29-8, il fluoruro di sodio CAS 7681-49-4, l'insulina CAS 11061-68-0 e la ionomicina CAS 56092-82-1.

Gli attivatori chimici dell'OATP-I possono intervenire in diverse vie di segnalazione cellulare, portando alla sua attivazione funzionale. La forskolina, attivando l'adenilil ciclasi, aumenta la concentrazione intracellulare di cAMP, un messaggero secondario che attiva la protein chinasi A (PKA). La PKA attiva fosforila quindi le proteine bersaglio, che possono includere quelle coinvolte nella regolazione e nel traffico dell'OATP-I, determinandone l'aumento dell'attività sulla superficie cellulare. Analogamente, il glucagone aumenta i livelli di cAMP, che attiva anch'esso la PKA, potenzialmente aumentando l'attività dell'OATP-I. Il forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA), invece, attiva direttamente la protein chinasi C (PKC), una chinasi che può fosforilare e quindi modulare l'attività di varie proteine, tra cui i trasportatori come l'OATP-I. Questa fosforilazione può portare a un aumento della capacità di trasporto funzionale dell'OATP-I. L'insulina avvia una cascata di segnalazione che attiva la via PI3K/AKT, un meccanismo che può promuovere la traslocazione dei trasportatori, tra cui potenzialmente l'OATP-I, sulla membrana plasmatica, aumentandone così l'attività funzionale.

Inoltre, la ionomicina, aumentando i livelli di calcio intracellulare, può attivare le isoforme PKC calcio-dipendenti, che possono portare alla fosforilazione e alla successiva attivazione di OATP-I. Il fluoruro di sodio, noto attivatore della fosforilasi chinasi, potrebbe potenziare l'attivazione di PKA e PKC, contribuendo indirettamente all'attivazione dell'OATP-I. L'acido okadaico, inibendo le fosfatasi proteiche, impedisce la de-fosforilazione, portando potenzialmente a uno stato di attivazione prolungata dell'OATP-I. Fattori di crescita come l'EGF, attraverso il suo recettore, avviano vie di segnalazione chinasi che possono portare all'attivazione di proteine a valle, tra cui l'OATP-I. I donatori di ossido nitrico, attraverso il rilascio di ossido nitrico, attivano la guanililciclasi solubile, aumentando i livelli di cGMP e attivando la protein chinasi G (PKG), che potrebbe influenzare l'attività di OATP-I. La tossina del colera, attivando in modo permanente le Gα, può portare a un aumento dei livelli di cAMP e a una prolungata attivazione della PKA, che potrebbe indirettamente potenziare l'attività dell'OATP-I. Infine, gli analoghi del cAMP, come l'8-Br-cAMP, stimolano direttamente la PKA, portando a una cascata di eventi che potrebbero includere la fosforilazione e l'attivazione dell'OATP-I, facilitando il suo ruolo nel trasporto cellulare.