LARS2 Attivatori

I comuni attivatori di LARS2 includono, ma non solo, il litio CAS 7439-93-2, l'1,1-dimetilbiguanide, cloridrato CAS 1115-70-4, il salubrinale CAS 405060-95-9, il resveratrolo CAS 501-36-0 e l'AICAR CAS 2627-69-2.

Gli attivatori LARS2 migliorano la funzione dell'enzima leucil-tRNA sintetasi 2 (LARS2) attraverso varie vie biochimiche. Il cloruro di litio, ad esempio, protegge LARS2 dalla degradazione inibendo GSK-3, noto per fosforilare e indirizzare le proteine alla degradazione. Questo aumenta la stabilità e la disponibilità di LARS2 per il suo ruolo nella sintesi di aminoacil-tRNA. Analogamente, la metformina attiva l'AMPK, che potenzia le funzioni di rilevamento dell'energia e di regolazione metabolica di LARS2, una risposta cruciale per la corretta sintesi delle proteine in risposta agli stati energetici cellulari.

L'inibizione della difosforilazione di eIF2α da parte di Salubrinal potenzia indirettamente le vie di risposta allo stress che coinvolgono LARS2, promuovendo così la sua attività funzionale in condizioni di stress. Il resveratrolo, attraverso l'attivazione di SIRT1, migliora la funzione e la biogenesi mitocondriale, processi essenziali per il corretto funzionamento di LARS2. D'altra parte, l'AICAR e la fenformina, entrambi agonisti dell'AMPK, potenziano il ruolo del LARS2 mimando la deplezione energetica cellulare e aumentando la carica energetica cellulare, rispettivamente. L'attivazione dell'AMPK porta a un'upregulation metabolica in cui LARS2 è necessario per il corretto rilevamento e la risposta agli stati energetici e alla disponibilità di aminoacidi. La rapamicina e la torina 1, in qualità di inibitori di mTOR, aumentano la regolazione di LARS2 riducendo l'attività di una via coinvolta nella regolazione della sintesi proteica e della crescita cellulare, che richiedono entrambe l'attività enzimatica di LARS2 per collegare gli aminoacidi alle molecole di tRNA corrispondenti. L'inibizione di mTOR può portare a un ambiente cellulare che supporta l'upregulation delle aminoacil-tRNA sintetasi come meccanismo di compensazione per mantenere la sintesi proteica. L'inibizione di S6K1 da parte di PF-4708671 interrompe un componente a valle della via di mTOR, portando a effetti di upregulation su LARS2 simili a quelli osservati con gli inibitori di mTOR. L'effetto della fenformina, come quello della metformina, avviene attraverso l'attivazione dell'AMPK, che si ricollega nuovamente alla regolazione del metabolismo energetico e al mantenimento della sintesi proteica in condizioni di stress metabolico.