Ku Inibitori

I comuni inibitori del Ku includono, a titolo esemplificativo, il triptolide CAS 38748-32-2, la mitramicina A CAS 18378-89-7, l'etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, la 5-azacitidina CAS 320-67-2 e la siomicina A CAS 12656-09-6.

Gli inibitori di Ku rappresentano una classe di composti che hanno come bersaglio specifico il complesso proteico Ku, che svolge un ruolo critico nel percorso di riparazione del DNA attraverso la giunzione delle estremità non omologhe (NHEJ). L'eterodimero Ku, composto dalle subunità Ku70 e Ku80, riconosce e si lega alle rotture del DNA a doppio filamento (DSB), avviando il reclutamento di ulteriori proteine necessarie per la legatura delle estremità del DNA spezzate. Ku si lega alle estremità libere del DNA con elevata affinità e fornisce una piattaforma per l'assemblaggio del macchinario NHEJ, che comprende DNA-PKcs (subunità catalitica della proteina chinasi DNA-dipendente), XRCC4 e la ligasi IV. Inibendo il complesso Ku, gli inibitori Ku interferiscono efficacemente con le fasi iniziali del riconoscimento e della riparazione delle DSB, portando alla persistenza delle rotture del DNA, che possono promuovere l'instabilità genomica e potenzialmente portare alla morte cellulare in determinate condizioni. Questi inibitori funzionano generalmente interrompendo il legame di Ku al DNA o compromettendo l'interazione tra le subunità Ku70 e Ku80, compromettendo così l'integrità dell'intero percorso NHEJ. Da un punto di vista chimico, gli inibitori di Ku comprendono una varietà di piccole molecole e composti con strutture diverse. Molti di questi composti possiedono società aromatiche o nuclei eterociclici che facilitano l'interazione con il complesso Ku attraverso interazioni di π-π stacking o di legame idrogeno. Alcuni inibitori includono anche gruppi funzionali che interagiscono con i residui basici all'interno del solco di legame del DNA di Ku, impedendo la sua capacità di agganciarsi alle estremità spezzate del DNA. La specificità e la potenza di questi inibitori possono variare in modo significativo a seconda della loro configurazione molecolare e dell'affinità di legame con il complesso Ku. Tecniche avanzate, come lo screening high-throughput e la progettazione basata sulla struttura, sono state utilizzate per identificare e ottimizzare questi composti, portando allo sviluppo di inibitori Ku con migliori caratteristiche di legame e maggiore selettività per l'eterodimero Ku rispetto ad altre proteine che legano il DNA.