La risposta cellulare allo stress è un meccanismo critico in cui HSPB3 svolge un ruolo essenziale, funzionando per proteggere le cellule da varie forme di stress. I composti che inducono lo stress ossidativo, come alcuni metalli pesanti, inducono l'attivazione di fattori di shock termico che guidano l'upregolazione dell'espressione di HSPB3. Questa risposta adattativa è fondamentale per mantenere la proteostasi cellulare, soprattutto in condizioni che potrebbero portare al misfolding e all'aggregazione delle proteine. Inoltre, la modulazione dei livelli intracellulari di cAMP attraverso vari agenti che stimolano l'adenil ciclasi o inibiscono la fosfodiesterasi può portare all'attivazione della protein chinasi A. Questa chinasi fosforila direttamente alcuni substrati, tra cui l'HSPB3, potenziando così la sua attività di chaperone e stabilizzando le proteine cellulari in condizioni di stress.
Altre molecole influenzano la risposta allo shock termico inibendo le proteine coinvolte nella regolazione negativa di questa via. Ad esempio, alcuni inibitori hanno come bersaglio Hsp90, un chaperone che, una volta inibito, può determinare la stabilizzazione e l'attivazione dei fattori di shock termico, portando a un conseguente aumento dei livelli e dell'attività di HSPB3. Anche i composti naturali noti per suscitare una risposta allo shock termico, come i composti polifenolici e i triterpenoidi, possono aumentare l'espressione di HSPB3 modulando i fattori di trascrizione legati ai meccanismi di difesa cellulare.
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