GITRL Attivatori

Gli attivatori GITRL più comuni includono, ma non solo, la forskolina CAS 66575-29-9, la PGE2 CAS 363-24-6, la brefeldina A CAS 20350-15-6, il PMA CAS 16561-29-8 e la ionomicina CAS 56092-82-1.

Gli attivatori di GITRL sono una serie di composti chimici che potenziano l'attività di GITRL, un membro della superfamiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale (TNF) coinvolto nella co-stimolazione e nella proliferazione delle cellule T. La forskolina e la prostaglandina E2, attraverso l'innalzamento del cAMP intracellulare, attivano la proteina chinasi A (PKA), che successivamente può fosforilare e potenziare l'espressione del GITRL, amplificando così la sua capacità di agganciarsi al recettore sulle cellule T, portando a una robusta risposta immunitaria. Allo stesso modo, la brefeldina A, interrompendo l'apparato di Golgi, può inavvertitamente migliorare la presenza di GITRL sulla superficie cellulare, aumentando la sua disponibilità a interagire con le cellule T. Il forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA) attiva la proteina chinasi C (PKC), un regolatore chiave nel traffico e nell'espressione delle proteine della famiglia TNFR, aumentando così potenzialmente l'attività funzionale della GITRL sulla superficie cellulare. La ionomicina, aumentando i livelli di calcio intracellulare, porta all'attivazione della calcineurina, che poi aumenta la traslocazione nucleare di NFAT, un fattore di trascrizione che potrebbe upregolare l'espressione e l'attività di GITRL.

Inoltre, SB 216763, un inibitore della glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3), stabilizza la β-catenina, promuovendo la segnalazione Wnt, che è stata implicata nell'aumento dell'espressione della GITRL. Il resveratrolo e la piperlongumina attivano e aumentano l'attività della segnalazione NF-kB, rispettivamente, favorendo l'espressione della GITRL e il suo conseguente ruolo nella co-stimolazione delle cellule immunitarie. La curcumina, sebbene sia tipicamente un inibitore di NF-kB, potrebbe paradossalmente promuovere il ruolo co-stimolatorio di GITRL modulando gli equilibri della risposta immunitaria. Il CP-690550, noto come Tofacitinib, inibendo la Janus chinasi (JAK), può influire sulla segnalazione delle citochine e quindi favorire le azioni co-stimolatorie della GITRL. L'acido zoledronico, attraverso l'inibizione della farnesil pirofosfato sintasi, può potenziare l'attività della GITRL in particolare nell'attivazione e nella co-stimolazione delle cellule T γδ, grazie all'accumulo di isopentenil pirofosfato (IPP). Infine, A-769662 attiva l'AMP-activated protein kinase (AMPK), che può modulare le risposte immunitarie, suggerendo una potenziale upregulation dell'espressione e della funzione co-stimolatoria di GITRL, evidenziando i meccanismi diversi ma convergenti con cui questi attivatori possono potenziare la funzione di GITRL.