GDE6 Attivatori

I comuni attivatori della GDE6 includono, ma non solo, la forskolina CAS 66575-29-9, il cloridrato di isoproterenolo CAS 51-30-9, la PGE1 (prostaglandina E1) CAS 745-65-3, l'IBMX CAS 28822-58-4 e il dibutirril-cAMP CAS 16980-89-5.

La GDE6 impiega diversi meccanismi molecolari per potenziare la sua attività, principalmente modulando i livelli intracellulari di AMP ciclico (cAMP) e l'attività della protein chinasi A (PKA). La forskolina stimola direttamente l'adenil ciclasi, l'enzima responsabile della sintesi di cAMP dall'ATP. L'aumento dei livelli di cAMP all'interno della cellula porta all'attivazione della PKA, che a sua volta può fosforilare la GDE6, determinandone l'attivazione. Analogamente, l'isoproterenolo, un agonista beta-adrenergico, e l'L-858051, un attivatore del recettore beta2-adrenergico, agiscono entrambi attraverso l'attivazione di proteine Gs che stimolano l'adenil ciclasi, aumentando così la concentrazione di cAMP e attivando la PKA. Una volta attivata, la PKA può fosforilare la GDE6, potenziandone l'attività. Anche la PGE1 (Prostaglandina E1) aumenta i livelli di cAMP legandosi ai suoi specifici recettori E-prostanoidi, che sono accoppiati alle proteine Gs, innescando la stessa via che porta all'attivazione della PKA e alla successiva fosforilazione della GDE6.

Composti come la 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX), il dibutirril-cAMP (db-cAMP), il BAY 60-7550, il Rolipram, l'Anagrelide, la Zardaverina e la Terbutalina convergono tutti sulla via che porta all'aumento dei livelli di cAMP, promuovendo così l'attività della PKA. L'IBMX e il db-cAMP aumentano i livelli di cAMP inibendo le fosfodiesterasi, gli enzimi responsabili della degradazione del cAMP; l'IBMX non è selettivo, mentre il db-cAMP è un analogo del cAMP più stabile. BAY 60-7550 e Rolipram sono più selettivi, in quanto mirano rispettivamente alla fosfodiesterasi di tipo 2 e 4. L'anagrelide e la zardaverina hanno uno spettro d'azione più ampio, inibendo la fosfodiesterasi 3A e inibendo in modo bi-selettivo la PDE3 e la PDE4, rispettivamente. La terbutalina, come l'isoproterenolo e l'L-858051, attiva i recettori beta2-adrenergici per aumentare la produzione di cAMP. Anche il glucagone svolge un ruolo in questa cascata, legandosi al suo recettore e attivando le proteine Gs per produrre cAMP. L'aumento dei livelli di cAMP determina l'attivazione della PKA, che fosforila e attiva la GDE6. Ciascuna di queste sostanze chimiche, aumentando il cAMP e attivando la PKA, facilita la fosforilazione e la conseguente attivazione della GDE6, anche se attraverso processi diversi mediati dai recettori o attraverso l'inibizione diretta della degradazione del cAMP.