GABAA θ Inibitori

Gli inibitori GABAA θ più comuni includono, ma non solo, la (+)-Bicucullina CAS 485-49-4, la Picrotossina CAS 124-87-8, lo Zinco CAS 7440-66-6, il Flumazenil (Ro 15-1788) CAS 78755-81-4 e la Penicillina G sale di sodio CAS 69-57-8.

Gli inibitori chimici del GABAA θ funzionano attraverso vari meccanismi per ostacolarne l'attività. La bicucullina, ad esempio, compete con il GABA per i suoi siti di legame sul GABAA θ, ostacolando la normale risposta del recettore al neurotrasmettitore. Questo antagonismo competitivo inibisce efficacemente l'afflusso di ioni cloruro che in genere provocherebbe l'iperpolarizzazione e l'inibizione neuronale. Analogamente, la Picrotossina agisce legandosi al canale del cloruro del recettore GABAA θ, non per competere con il GABA stesso, ma per ostruire il poro del canale, ostacolando il flusso di ioni cloruro e la funzione del recettore. La stricnina, invece, si lega in modo non selettivo al recettore e può inibire la sua funzione di canale, anche se il suo bersaglio primario è il recettore della glicina.

Continuando con il tema del blocco dei canali, composti come Tertiapin-Q e TBPS inibiscono anche i GABAA θ indirettamente attraverso la loro azione sui canali ionici associati. Tertiapin-Q blocca i GIRK, che sono funzionalmente accoppiati ai GABAA θ, interrompendo così la segnalazione a valle che contribuisce agli effetti inibitori del recettore. Il TBPS si lega in modo allosterico al canale del cloruro, bloccandolo in uno stato chiuso che inibisce la funzione del recettore. Lo zinco, invece, si lega a un sito modulatore sul GABAA θ, alterando la conformazione del recettore che determina una diminuzione della sensibilità al GABA e una conseguente inibizione. Il flumazenil opera attraverso un antagonismo competitivo sul sito benzodiazepinico del recettore, inibendo l'effetto delle benzodiazepine sul GABAA θ e quindi la funzione complessiva del recettore. Inoltre, la penicillina interagisce in modo non selettivo con il recettore per inibire la sua funzione di canale del cloruro. Alte concentrazioni di etanolo alterano l'ambiente di membrana dei GABAA θ, portando a una diminuzione della sensibilità del recettore al GABA, inibendo così la funzione del recettore. L'ivermectina, sebbene sia nota per potenziare gli effetti di altri antagonisti, a determinate concentrazioni può modificare allostericamente la risposta del recettore al GABA, determinandone l'inibizione. La gabazina ha come bersaglio specifico il sito di legame del GABA sui GABAA θ, impedendo l'attivazione del recettore attraverso un antagonismo competitivo. Infine, la cicutossina ostacola la conducibilità degli ioni cloruro del recettore bloccando il canale legato al GABAA θ, con conseguente inibizione della neurotrasmissione inibitoria del recettore.