Gli attivatori di ENDOG sono molecole chimicamente diverse che possono promuovere indirettamente la funzione apoptotica di ENDOG inducendo lo stress mitocondriale o avviando l'apoptosi attraverso varie vie di segnalazione. Questi attivatori agiscono a diversi livelli della cascata apoptotica. Ad esempio, gli inibitori delle chinasi come la staurosporina attivano in modo non specifico più chinasi che segnalano l'apoptosi, portando al rilascio di fattori mitocondriali, tra cui l'ENDOG. Agenti che danneggiano il DNA come la camptotecina possono portare all'attivazione di p53 e di altri fattori pro-apoptotici che promuovono la permeabilizzazione della membrana mitocondriale e il rilascio di ENDOG. Allo stesso modo, composti come il triossido di arsenico agiscono sull'integrità mitocondriale, portando direttamente al rilascio di ENDOG.
D'altra parte, gli agenti che inducono lo stress ER, come la tunicamicina e la thapsigargina, avviano una segnalazione apoptotica che alla fine culmina nel rilascio mitocondriale di fattori apoptotici, tra cui l'ENDOG. Inoltre, alcuni composti possono influenzare l'apoptosi attraverso la generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) o l'interruzione del metabolismo cellulare che, a cascata, attivano la via mitocondriale dell'apoptosi e quindi portano all'attivazione dell'ENDOG. Gli sfingolipidi come la ceramide possono attivare le vie mitocondriali coinvolte nella segnalazione apoptotica, causando il rilascio di ENDOG dai mitocondri.
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