CPSF Inibitori

I comuni inibitori della CPSF includono, ma non solo, il Flavopiridol CAS 146426-40-6, il DRB CAS 53-85-0, il Triptolide CAS 38748-32-2, l'Isoginkgetin CAS 548-19-6 e il Pladienolide B CAS 445493-23-2.

Gli inibitori chimici del Cleavage and Polyadenylation Specificity Factor (CPSF) possono influenzare la proteina attraverso vari meccanismi che impediscono l'elaborazione dell'mRNA. Il flavopiridolo e il T-025, ad esempio, hanno come bersaglio le chinasi ciclina-dipendenti, in particolare la CDK9, che è parte integrante della funzione della RNA polimerasi II. Poiché l'attività della CPSF dipende dall'allungamento della trascrizione facilitato dalla fosforilazione del dominio C-terminale dell'RNA polimerasi II, questi inibitori attenuano efficacemente la funzione della CPSF bloccando la trascrizione in una fase che precede il clivaggio e la poliadenilazione del pre-mRNA. Allo stesso modo, DRB ostacola la transizione dall'iniziazione all'allungamento della trascrizione inibendo CDK9, sopprimendo così indirettamente l'attività di CPSF.

Altri composti, come il triptolide, l'isoginkgetina, la meayamicina, il pladienolide B e l'indisulam, interrompono processi a monte o direttamente correlati alle azioni di CPSF. Il triptolide inibisce il complesso TFIIH, essenziale per l'iniziazione della trascrizione, che a sua volta è un prerequisito per la scissione e la poliadenilazione mediate da CPSF. L'isoginkgetina impedisce l'assemblaggio dello spliceosoma, influenzando così indirettamente CPSF, impedendo il corretto splicing del pre-mRNA, un processo che deve essere completato prima che CPSF possa svolgere la sua funzione. La meayamicina e il pladienolide B colpiscono lo spliceosoma in modo più diretto, legando componenti come il complesso SF3b, mentre l'indisulam e la sudemicina D6 disturbano rispettivamente le proteine dei fattori di splicing o modulano la funzione dello spliceosoma. Queste azioni si traducono complessivamente in un'inibizione indiretta della CPSF, poiché l'attività della proteina dipende dalla disponibilità di substrati di pre-mRNA correttamente splicati. Sostanze chimiche come l'amiloride, sebbene note principalmente per altre funzioni cellulari, possono avere un impatto indiretto sull'attività della CPSF alterando il milieu cellulare e influenzando l'elaborazione dell'mRNA. Infine, il silvestrolo e l'omoarringtonina hanno come bersaglio, rispettivamente, l'iniziazione e l'allungamento della traduzione, riducendo così la richiesta di attività della CPSF, poiché un minor numero di mRNA raggiunge la fase in cui è necessaria l'elaborazione dell'estremità 3'. Attraverso questi diversi meccanismi, ogni sostanza chimica contribuisce alla downregulation dell'attività di CPSF interferendo con diverse fasi dell'espressione genica che precedono o sono necessarie per la scissione e la poliadenilazione dell'mRNA mediata da CPSF.