AWAT1 Inibitori

Gli inibitori comuni dell'AWAT1 includono, ma non solo, l'oleoil coenzima A CAS 1716-06-9, il litio CAS 7439-93-2, la cerulenina (sintetica) CAS 17397-89-6, il C75 (racemico) CAS 191282-48-1 e la soluzione di triacsina C in DMSO CAS 76896-80-5.

Gli inibitori dell'AWAT1 comprendono una serie di composti che interferiscono con la capacità dell'enzima di sintetizzare esteri di cera, agendo su diversi aspetti del metabolismo degli acidi grassi. Una classe di inibitori agisce causando l'inibizione del substrato, in cui si accumulano quantità eccessive di acil-CoA grassi a catena lunga fino a livelli che ostacolano l'attività enzimatica dell'AWAT1. Questa forma di inibizione è caratterizzata da una diminuzione dell'efficienza enzimatica quando le concentrazioni di substrato aumentano oltre i livelli ottimali. Un altro meccanismo prevede l'inibizione competitiva, esemplificata da composti che competono con i substrati di AWAT1 per il legame, che possono inibire l'enzima occupando il suo sito attivo. Inoltre, alcuni inibitori hanno come bersaglio i processi a monte del metabolismo degli acidi grassi: inibiscono la sintasi degli acidi grassi o l'acil-CoA sintetasi, determinando una ridotta disponibilità di substrati di acil-CoA grassi necessari per la funzione di AWAT1. In questo modo, gli inibitori riducono indirettamente l'attività di AWAT1 limitando il pool di substrati necessari per la sintesi degli esteri della cera.

Per diminuire ulteriormente l'attività dell'AWAT1, altri inibitori agiscono interrompendo il trasporto e l'utilizzo degli acil-CoA grassi, che sono substrati critici per la funzione dell'enzima. Ad esempio, i composti che inibiscono la carnitina palmitoiltransferasi-1 bloccano il trasferimento degli acil-CoA grassi nei mitocondri per la β-ossidazione, con conseguente aumento dei livelli citosolici di queste molecole. Questo aumento può portare all'inibizione del substrato di AWAT1, poiché l'enzima viene sopraffatto dall'eccessiva presenza di substrato. Inoltre, gli inibitori delle lipasi contribuiscono all'inibizione indiretta di AWAT1 impedendo la conversione degli acidi grassi liberi in trigliceridi, con conseguente accumulo di acidi grassi liberi. Questo accumulo può sopprimere la sintesi di acil-CoA grassi, riducendo indirettamente l'attività di AWAT1. Inoltre, gli inibitori dell'acetil-CoA carbossilasi svolgono un ruolo in questa intricata rete limitando la produzione di malonil-CoA, alleviando così l'inibizione competitiva di AWAT1 e contribuendo alla sua inibizione complessiva.