ATF-6 Inibitori

I comuni inibitori dell'ATF-6 includono, ma non solo, il cloridrato di AEBSF CAS 30827-99-7, l'E-64 CAS 66701-25-5, l'MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, la Kifunensina CAS 109944-15-2 e la Brefeldina A CAS 20350-15-6.

Gli inibitori chimici di ATF-6 possono esercitare i loro effetti inibitori attraverso vari meccanismi che interrompono l'attivazione e la funzione della proteina nell'ambiente cellulare. L'AEBSF, un inibitore della serina proteasi, impedisce l'attivazione proteolitica di ATF-6, che è una fase necessaria per la sua funzione in risposta allo stress del reticolo endoplasmatico (ER). Analogamente, E-64, inibendo in modo irreversibile le proteasi cisteiniche, interrompe l'elaborazione proteolitica di ATF-6, un evento cruciale per la sua attivazione. L'ALLN, o inibitore della calpaina I, ha come bersaglio le calpaine e le vie di degradazione proteasomica, entrambe coinvolte nel clivaggio e nella regolazione dell'ATF-6, determinandone l'inibizione. L'MG-132 ostacola ulteriormente l'ATF-6 inibendo il proteasoma, che è responsabile della degradazione delle proteine mal ripiegate e potrebbe anche degradare il dominio citoplasmatico dell'ATF-6, riducendo la sua attività trascrizionale.

La kifunensina e la tunicamicina interrompono i processi di glicosilazione; poiché ATF-6 richiede una corretta glicosilazione per la sua funzione, l'interferenza di queste sostanze chimiche ne determina l'inibizione. La brefeldina A interrompe il traffico dall'ER al Golgi, una via essenziale per l'attivazione di ATF-6. Questa interruzione impedisce ad ATF-6 di essere attivato. Questa interruzione impedisce ad ATF-6 di raggiungere il Golgi, dove viene elaborato nella sua forma attiva. La tapigargina, inibendo il SERCA, induce uno stress ER che può portare alla degradazione di ATF-6 prima che diventi funzionalmente attivo. Salubrinal e Guanabenz prolungano lo stato di fosforilazione di eIF2α, una modificazione necessaria per l'attivazione di ATF-6 durante lo stress ER; pertanto, la loro azione determina l'inibizione di ATF-6. Sephin1 mira anche alla fosforilazione di eIF2α, assicurando che ATF-6 rimanga inattivo impedendo l'attenuazione dei segnali di stress necessari per la sua attivazione. Infine, ISRIB inibisce l'attivazione di ATF-6 invertendo gli effetti della fosforilazione di eIF2α, un passaggio critico per la funzione di ATF-6, mantenendo così ATF-6 in uno stato inattivo. Ciascuna di queste sostanze agisce su specifiche vie o processi cellulari intimamente connessi al corretto funzionamento di ATF-6, determinandone l'inibizione.