ATF-6 Attivatori

I comuni attivatori di ATF-6 includono, ma non solo, la tunicamicina CAS 11089-65-9, la tapsigargina CAS 67526-95-8, la brefeldina A CAS 20350-15-6, il 2-deossi-D-glucosio CAS 154-17-6 e l'MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6.

Gli attivatori di ATF-6 sono una serie di composti chimici che aumentano l'attività funzionale di ATF-6 coinvolgendo la proteina nel suo ruolo all'interno della risposta alle proteine dispiegate (UPR). La tunicamicina, inibendo la glicosilazione N-linked, crea un accumulo di proteine mal ripiegate nel reticolo endoplasmatico (ER), che è un segnale diretto per l'attivazione di ATF-6 per alleviare lo stress. Analogamente, la tapsigargina, inibendo l'ATPasi del calcio dell'ER, interrompe l'immagazzinamento del calcio e induce lo stress dell'ER, agendo come un potente attivatore di ATF-6. La brefeldina A e il 2-deossiglucosio, bloccando rispettivamente il traffico ER-Golgi e l'inibizione della glicolisi, portano a condizioni cellulari che richiedono un rimedio mediato da ATF-6. Inoltre, l'uso del ditiotreitolo, che influisce sulla formazione dei legami disolfuro delle proteine, e dell'MG132, che impedisce la degradazione proteasomica delle proteine, provoca un ritardo nel ripiegamento delle proteine nell'ER, costringendo ulteriormente ATF-6 ad attivarsi.

Lo stato funzionale di ATF-6 è influenzato anche da modulatori chimici che inducono indirettamente lo stress dell'ER o aiutano la cellula a gestire questo stress. Sia l'A23187 che l'omocisteina innalzano le condizioni intracellulari che segnalano l'attivazione di ATF-6, con l'A23187 che modula i livelli di calcio e l'omocisteina che è implicata nello stress ER a causa dei suoi effetti metabolici. Il 4-fenilbutirrato e l'acido tauroursodesossicolico (TUDCA), pur agendo principalmente come chaperon chimici, possono paradossalmente potenziare l'attività di ATF-6 migliorando l'efficienza di ripiegamento delle proteine, che a sua volta può portare a sottili risposte di stress ER che attivano ATF-6. Infine, il salubrinale e il cloruro di litio, inibendo la de-fosforilazione di eIF2α e modulando la segnalazione di GSK-3β, possono creare un ambiente cellulare che favorisce l'attivazione di ATF-6, completando il repertorio di attivatori di ATF-6 che intervengono nell'intricato gioco di equilibri dell'omeostasi proteica all'interno dell'ER.