Gli attivatori di NGEL2 sono costituiti da una serie di sostanze chimiche che stimolano direttamente o indirettamente l'attivazione funzionale di ANGEL2 attraverso specifiche vie di segnalazione. La forskolina, l'epinefrina e l'isoproterenolo, ad esempio, attivano l'adenililciclasi che porta a un aumento dei livelli di cAMP. Questo aumento di cAMP innesca poi la PKA, che può fosforilare e attivare ANGEL2. Questa serie di eventi dimostra come queste sostanze chimiche influenzino direttamente l'attività funzionale di ANGEL2. Il forbolo 12-miriato 13-acetato (PMA), invece, agisce attraverso un meccanismo diverso, attivando la proteina chinasi C (PKC) che può quindi fosforilare e stimolare ANGEL2.
Altri attivatori di ANGEL2, come l'acido okadaico e la calicolina A, agiscono inibendo gli enzimi disattivanti, portando a un'attivazione prolungata di ANGEL2. Queste sostanze chimiche inibiscono le fosfatasi proteiche 1 e 2A, enzimi responsabili della de-fosforilazione e della conseguente disattivazione di ANGEL2. Ostacolando questi enzimi, l'acido okadaico e la calicolina A impediscono la disattivazione dell'ANGEL2, determinandone la continua attivazione. Analogamente, l'H-89 e la staurosporina inibiscono le protein chinasi, determinando un aumento dei livelli di cAMP e favorendo indirettamente l'attivazione di ANGEL2. L'inibizione delle protein chinasi, comprese PKA e PKC, altera le vie di segnalazione cellulare e può stimolare indirettamente ANGEL2.
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