ACAD-12 Inibitori

Gli inibitori comuni dell'ACAD-12 includono, a titolo esemplificativo, la soluzione di Triacsin C in DMSO CAS 76896-80-5, rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4, (+)-Etomoxir sale di sodio CAS 828934-41-4, 4-idrossi-L-fenilglicina CAS 32462-30-9 e Ranolazina CAS 95635-55-5.

Gli inibitori chimici della famiglia delle acil-Coenzima A deidrogenasi, membro 12 (ACAD12) agiscono attraverso vari meccanismi per ridurre la disponibilità dei substrati necessari al funzionamento dell'enzima. La triacsina C, ad esempio, compromette direttamente l'attività dell'acil-CoA sintetasi a catena lunga, limitando così la produzione di substrati di acidi grassi necessari per la beta-ossidazione, un processo in cui è coinvolto l'ACAD12. Analogamente, la perexilina e l'etomoxir agiscono inibendo la carnitina O-palmitoiltransferasi (CPT1), impedendo così agli acidi grassi a catena lunga di essere trasportati nei mitocondri per l'ossidazione, con conseguente diminuzione del pool di substrati per l'ACAD12. Inoltre, il Malonyl-CoA agisce come inibitore naturale della CPT1, contribuendo ulteriormente alla riduzione del trasporto del substrato nei mitocondri e inibendo l'ACAD12 attraverso la deplezione del substrato.

Oltre a questi inibitori, anche l'Oxfenicina ha come bersaglio la CPT1, ostacolando l'assorbimento mitocondriale degli acidi grassi e riducendo così la loro disponibilità per il metabolismo mediato da ACAD12. La ranolazina, invece, blocca parzialmente la 3-chetoacil-CoA tiolasi a catena lunga mitocondriale, che è un passaggio a valle della via di beta-ossidazione. Questo porta a un accumulo di intermedi che possono indirettamente sopprimere l'attività di ACAD12. Il mildronato diminuisce la produzione di carnitina, una molecola cruciale per il trasporto degli acidi grassi nei mitocondri, limitando così indirettamente l'accesso di ACAD12 ai substrati. Il benzafibrato, attivando i recettori di proliferazione dei perossisomi, altera il metabolismo degli acidi grassi e può diminuire la disponibilità di substrati per ACAD12. L'AICAR, attivando la proteina chinasi attivata dall'AMP, porta a una diminuzione dei livelli di malonil-CoA e di conseguenza influisce sull'attività di CPT1, influenzando indirettamente ACAD12. GSK2194069 inibisce la sintasi degli acidi grassi, riducendo così la sintesi di nuovi acidi grassi e influenzando indirettamente l'attività di ACAD12 a causa della scarsità di substrato. ST1326, inibendo l'acil-CoA:diacilglicerolo aciltransferasi 1, dirotta gli acidi grassi dall'immagazzinamento all'ossidazione, il che potrebbe diminuire la disponibilità di substrato per ACAD12. Infine, l'attivazione da parte di CPI-613 degli enzimi del ciclo TCA può aumentare l'utilizzo di acetil-CoA per la produzione di energia, riducendo potenzialmente la disponibilità di acil-CoA grassi per la beta-ossidazione e quindi diminuendo l'attività di ACAD12.