Notch Inhibitoren

Gängige Notch Inhibitors sind unter underem Semagacestat CAS 425386-60-3, DAPT CAS 208255-80-5, Dibenzazepine (Deshydroxy LY 411575) CAS 209984-56-5, MK-0752 CAS 471905-41-6 und PF-3084014 CAS 1290543-63-3.

Chemische Inhibitoren von Notch zielen auf den proteolytischen Prozess ab, der für seine Aktivierung unerlässlich ist. Der Gamma-Sekretase-Komplex ist für die Spaltung des Notch-Proteins an bestimmten Stellen innerhalb der Transmembrandomäne verantwortlich, ein Schritt, der für die anschließende Freisetzung und Aktivierung der intrazellulären Notch-Domäne (NICD) notwendig ist. Nach seiner Freisetzung wandert das NICD in den Zellkern, wo es die Expression von Genen regulieren kann, die an der Zelldifferenzierung, -proliferation und -apoptose beteiligt sind. DAPT, LY-411575, RO4929097, MK-0752, PF-03084014 (Nirogacestat), BMS-906 024, DBZ (Dibenzazepin), Avagacestat, Begacestat, Semagacestat, MRK-560 und E2012 sind allesamt Chemikalien, die genau diesen Spaltungsschritt hemmen. Indem sie die Spaltung und Aktivierung von Notch verhindern, stoppen diese Inhibitoren effektiv die von Notch regulierte Signalkaskade. Die Hemmung der Gamma-Sekretase-Aktivität durch diese Verbindungen führt zur Anhäufung des ungespaltenen Notch-Rezeptors, wodurch dieser nicht mehr zu intrazellulären Signalereignissen beitragen kann.

Die Hemmung der Notch-Signalübertragung durch diese Chemikalien ist direkt und spezifisch für die Aktivität der Gamma-Sekretase auf das Notch-Protein. Zum Beispiel binden DAPT und LY-411575 an den Gamma-Sekretase-Komplex und modulieren dessen Proteaseaktivität, wodurch die Freisetzung von NICD aus dem membrangebundenen Notch-Vorläufer verhindert wird. In ähnlicher Weise sind RO4929097 und MK-0752 potente Inhibitoren, die den Gamma-Sekretase-Komplex in einer inaktiven Form stabilisieren, was wiederum die Freisetzung von NICD hemmt. PF-03084014 (Nirogacestat) und BMS-906024 interagieren speziell mit dem aktiven Zentrum der Gamma-Sekretase, das für die enzymatische Spaltung von Notch entscheidend ist. DBZ, Avagacestat und Begacestat wirken zwar strukturell unterschiedlich, hemmen jedoch alle die enzymatische Aktivität der Gamma-Sekretase und blockieren so den Notch-Signalweg. Semagacestat, MRK-560 und E2012 sorgen durch ihre hemmende Wirkung auf die Gamma-Sekretase dafür, dass Notch in seiner vollständigen, inaktiven Form auf der Zelloberfläche verbleibt. Diese Hemmung der Gamma-Sekretase-Aktivität und die anschließende Blockierung der Notch-Aktivierung ist eine wichtige mechanistische Wirkung dieser Chemikalien bei der Hemmung der Notch-Signalübertragung.