S-アデノシルメチオニン(SAM)は、メチル化反応の主要なメチル供与体である。十分なSAMプールを維持することで、葉酸、メチルコバラミン、ベタイン、コリンなどの化合物が、SMYD4の酵素作用に必要な基質を確保する。これらの化合物は一炭素代謝とメチル化サイクルに関与し、SMYD4のメチルトランスフェラーゼ機能を間接的に強化している。
クロマチンの状態もSMYD4の活性を決定する要因の一つである。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸やDNAメチル化酵素阻害剤である5-アザ-2'-デオキシシチジンのような化学物質は、クロマチン構造をより弛緩させる。このようなクロマチン構造の変化は、SMYD4のヒストン標的への接近を促進し、メチル化プロセスを促進する可能性がある。さらに、ニコチンアミド、レスベラトロール、ゲニステイン、クルクミン、エピガロカテキンガレートは、細胞内シグナル伝達経路と相互作用し、エピジェネティック制御に関与する様々なタンパク質の活性を調節する可能性がある。これらの相互作用は、SMYD4に直接影響を与えるわけではないが、クロマチン修飾におけるタンパク質の役割をサポートする細胞環境の変化につながる可能性がある。
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