PGP-I アクチベーター

一般的なPGP-I活性化物質としては、フォルスコリンCAS 66575-29-9、IBMX CAS 28822-58-4、(-)-エピネフリンCAS 51-43-4、PGE2 CAS 363-24-6、イソプロテレノール塩酸塩CAS 51-30-9などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

PGP-Iは、その活性化につながる細胞内イベントのカスケードを開始することができます。フォルスコリンは、ATPをサイクリックAMP（cAMP）に変換するための酵素であるアデニルシクラーゼを直接活性化する能力で知られています。cAMPのレベルが上昇すると、プロテインキナーゼA（PKA）が活性化され、PGP-Iを含む標的タンパク質がリン酸化され、活性が増強される。同様に、ホスホジエステラーゼの非選択的阻害剤であるIBMXは、cAMPの分解を防ぐことによって細胞内での作用を持続させ、持続的なPKAシグナル伝達を通じて間接的にPGP-Iの活性化に寄与する。別の化合物であるロリプラムは、ホスホジエステラーゼ4（PDE4）を選択的に阻害し、細胞内のcAMPレベルを特異的に上昇させ、その後、同じcAMP依存性メカニズムによってPGP-Iを活性化すると考えられる。アドレナリン作動性受容体作動薬であるエピネフリンとイソプロテレノールは、Gタンパク質共役型受容体の活性化を通じてcAMPの産生を刺激し、Gsタンパク質を介してシグナルを伝達してアデニルシクラーゼを活性化する。このセカンドメッセンジャーとしてのcAMPの上昇は、PKAを活性化する典型的な経路であり、PKAは次にPGP-Iを標的にして活性化することができる。プロスタグランジンE2も、それぞれのGタンパク質共役型受容体と相互作用することにより、PGP-Iの活性化と同様の経路をたどってアデニルシクラーゼを活性化する。コレラ毒素は、Gsαタンパク質に作用することにより、アデニルシクラーゼの持続的な活性化を引き起こし、その結果、cAMPが長時間上昇し、PKA活性が持続することによりPGP-Iが持続的に活性化される。肝臓や他の細胞の受容体に結合するホルモンであるグルカゴンは、cAMP産生をもたらし、PKAを活性化し、PGP-Iをリン酸化して活性化する可能性がある。

アデノシンはGタンパク質共役型受容体に結合し、cAMPを増加させ、PKAを介してPGP-Iを活性化する。ドーパミンは、D1様受容体への作用により、同様の効果を引き起こし、cAMPを増加させ、PKAを介してPGP-Iを活性化する。ヒスタミンは、ある種の細胞でH2受容体の活性化を介してcAMPレベルを上昇させ、PGP-Iに対しても同様の活性化経路をたどる。最後に、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）は、その受容体に結合してcAMPを上昇させ、同じcAMP依存性の経路でPGP-Iを活性化する。これらの化学物質はそれぞれ、細胞内シグナル伝達機構とのユニークな相互作用を通じて、cAMP/PKAシグナル伝達経路を増強することによりPGP-Iの活性化に寄与し、PGP-Iの効果的な活性化因子となる。