Inhibiteurs PANK1

Les inhibiteurs PANK1 courants comprennent, sans s'y limiter, le N-Ethylmaléimide CAS 128-53-0, la D-Panthéine CAS 16816-67-4, le zinc CAS 7440-66-6, la coenzyme A CAS 85-61-0 (anhydre) et le sel de sodium de l'acétyl coenzyme A CAS 102029-73-2.

Les inhibiteurs chimiques de PANK1 agissent par différents mécanismes pour diminuer l'activité de l'enzyme. L'hopanténate agit comme un antagoniste compétitif du substrat naturel de PANK1, le pantothénate, en occupant efficacement le site de liaison du substrat et en empêchant la catalyse. De même, la pantéthine sert d'inhibiteur de produit, en s'engageant dans le site actif de PANK1 et en entravant sa fonction enzymatique. Il s'agit d'une stratégie d'inhibition courante dans laquelle le produit final du processus catalytique d'une enzyme régule son activité par rétro-inhibition. La coenzyme A (CoA) et l'acétyl-CoA utilisent une stratégie apparentée; ils se lient à PANK1 à différents endroits du centre actif, modifiant de manière allostérique la structure de l'enzyme et réduisant son activité. Ceci indique la régulation physiologique de PANK1 via ses produits dans la voie de biosynthèse de la CoA.

Le N-éthylmaléimide est connu pour modifier les résidus cystéine dans les protéines, et lorsqu'il cible PANK1, il peut se lier de manière covalente aux cystéines du site actif, entraînant une inhibition irréversible. Les ions zinc (Zn2+), qui jouent un rôle essentiel dans la structure et la catalyse de nombreuses enzymes, inhibent PANK1 en occupant des sites essentiels de liaison aux métaux qui sont cruciaux pour l'action catalytique de l'enzyme. La trifluopérazine, un composé connu pour s'intercaler dans les phospholipides membranaires, peut entraver l'activité de PANK1 associée à la membrane, ce qui suggère que l'association de l'enzyme avec les membranes biologiques est importante pour sa fonction. L'hémine, en s'insérant dans la structure de PANK1, pourrait provoquer une altération conformationnelle qui diminue l'efficacité catalytique de l'enzyme. L'acide tannique, par son interaction avec les groupes de polyphénols dans PANK1, peut conduire à une méthode indirecte d'inhibition, bien que le mécanisme précis reste moins clair. Le tétrahydrocortisol est un autre inhibiteur allostérique qui, en se liant à des sites distincts du site actif, peut induire un changement de conformation de l'enzyme, ce qui se traduit par une diminution de l'activité de PANK1. La desferrioxamine, un chélateur de métaux, inhibe PANK1 en séquestrant les métaux traces indispensables à la fonction de l'enzyme, ce qui souligne l'importance des cofacteurs métalliques dans l'activité enzymatique de PANK1. Enfin, le fénofibrate agit par un mécanisme différent, où son activation du récepteur alpha des proliférateurs de peroxysomes (PPARα) conduit à une régulation à la baisse de l'activité de PANK1, démontrant un lien entre la régulation du métabolisme lipidique et la fonction de PANK1.