Les inhibiteurs de NOTO, en tant que classe chimique, se réfèrent à un groupe diversifié de composés qui influencent indirectement la fonction de la protéine NOTO par le biais de diverses voies et mécanismes. Ces inhibiteurs ne ciblent pas directement la protéine NOTO mais modulent les voies de signalisation cellulaires qui peuvent avoir un impact sur le rôle de NOTO dans la cellule. Le premier groupe d'inhibiteurs, comprenant la Rapamycine, la Wortmannine et le LY294002, agit sur l'axe de signalisation PI3K/AKT/mTOR, une voie cruciale pour la survie, la prolifération et la croissance des cellules. En inhibant ces kinases, les composés peuvent avoir un impact sur la synthèse des protéines et d'autres processus cellulaires qui peuvent être essentiels à la bonne fonction de NOTO dans son contexte cellulaire d'origine. De même, PD98059, SP600125, SB203580 et U0126 ciblent diverses kinases dans les voies de signalisation MAPK, qui sont impliquées dans le contrôle des réponses cellulaires à divers stimuli. Ces inhibiteurs peuvent moduler l'activité des facteurs de transcription et d'autres protéines qui interagissent avec NOTO ou la régulent, influençant ainsi sa fonction.
Le bortézomib représente un mode différent d'inhibition indirecte. En empêchant la dégradation des protéines, il pourrait conduire à une accumulation de protéines régulatrices qui pourraient entrer en compétition avec ou modifier la dégradation de NOTO ou de ses partenaires de liaison, influençant ainsi la stabilité ou l'activité de NOTO. D'autre part, le vorinostat et la trichostatine A sont des modulateurs épigénétiques qui inhibent les histones désacétylases (HDAC). Ces inhibiteurs peuvent modifier la structure de la chromatine, ce qui peut entraîner une modification des profils d'expression des gènes, y compris les gènes qui codent pour NOTO ou les protéines qui interagissent avec NOTO. Les deux derniers composés, la 5-Azacytidine et la Thalidomide, affectent l'expression des gènes en inhibant les méthyltransférases de l'ADN et en modulant la dégradation des facteurs de transcription, respectivement. Ces changements peuvent entraîner une modification des schémas d'expression des gènes qui peuvent être cruciaux pour la fonctionnalité de NOTO ou affecter la stabilité de la protéine elle-même par le biais de mécanismes cellulaires altérés.
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