Inhibiteurs MAP LC3γ

Les inhibiteurs MAP LC3γ courants comprennent, entre autres, la chloroquine CAS 54-05-7, l'inhibiteur de l'autophagie 3-MA CAS 5142-23-4, la bafilomycine A1 CAS 88899-55-2, la wortmannine CAS 19545-26-7 et le LY 294002 CAS 154447-36-6.

La classe chimique des inhibiteurs de MAP LC3γ comprendrait des composés qui modifient l'activité de la protéine MAP LC3γ. Étant donné que la protéine MAP LC3γ est impliquée dans l'autophagie, les inhibiteurs de cette catégorie agiraient probablement en modulant le processus autophagique. Cette modulation peut se produire à différents stades de l'autophagie, y compris la phase d'initiation, la nucléation de l'autophagosome, l'élongation de l'autophagosome, la maturation de l'autophagosome et la phase de dégradation finale dans les lysosomes. Des composés comme la 3-méthyladénine, la wortmannine, le LY294002 et le SAR405 ciblent les premiers stades de l'autophagie, en influençant la formation des autophagosomes où la MAP LC3γ joue un rôle. Ces composés inhibent l'activité de la PI3K de classe III (Vps34), qui est essentielle à l'initiation de l'autophagie. L'inhibition de cette kinase réduit la formation des autophagosomes et, par conséquent, l'activité de MAP LC3γ dans la formation des autophagosomes.

D'autre part, des composés tels que la chloroquine, l'hydroxychloroquine et le Lys05 perturbent les dernières étapes de l'autophagie en empêchant l'acidification des lysosomes. Cette acidification est cruciale pour la fusion entre les autophagosomes et les lysosomes, un processus nécessaire à la dégradation des substrats autophagiques. Par conséquent, ces inhibiteurs provoquent une accumulation de MAP LC3γ en raison du blocage du flux autophagique. De même, la bafilomycine A1 empêche la fusion de l'autophagosome et du lysosome en inhibant spécifiquement la V-ATPase, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de MAP LC3γ associés aux autophagosomes. D'autres inhibiteurs comme Spautin-1, E64d et NH4Cl affectent les protéines responsables de la dégradation des composants autophagiques dans les lysosomes. La Spautine-1 diminue indirectement les niveaux de MAP LC3γ en favorisant la dégradation des protéines liées à l'autophagie par l'inhibition des enzymes de déubiquitination USP10 et USP13. L'E64d et le NH4Cl, quant à eux, inhibent les protéases lysosomales et augmentent le pH lysosomal, respectivement, ce qui entraîne une dégradation des vésicules autophagiques et, par conséquent, une accumulation de MAP LC3γ.