LIN-44 Inibitori

I comuni inibitori di LIN-44 includono, ma non solo, SB 431542 CAS 301836-41-9, IWP-2 CAS 686770-61-6, XAV939 CAS 284028-89-3, Wnt-C59 CAS 1243243-89-1 e PRI-724 CAS 1422253-38-0.

Gli inibitori chimici di LIN-44 possono interrompere le vie di segnalazione in cui questa proteina è coinvolta, colpendo varie fasi della cascata Wnt. Il D4476 agisce inibendo la caseina chinasi 1, una chinasi implicata nella fosforilazione delle proteine Wnt, essenziale per la loro funzione. L'inibizione della CK1 da parte del D4476 può quindi interferire con le modifiche post-traduzionali che LIN-44 richiede per la sua attività. Analogamente, IWP-2 e LGK-974 impediscono l'attività della porcospina, un enzima necessario per la palmitoilazione delle proteine Wnt. Poiché LIN-44 è un membro della famiglia Wnt, il blocco della porcupina da parte di questi inibitori impedisce la palmitoilazione necessaria di LIN-44, bloccando così la sua capacità di impegnarsi nella segnalazione.

Più avanti nella via di segnalazione, XAV-939 e JW55 inibiscono la funzione della tankyrase, che porta alla stabilizzazione di Axin e alla conseguente promozione della degradazione della β-catenina. La segnalazione di LIN-44 si basa sulla disponibilità di β-catenina per attivare i programmi trascrizionali a valle e questi inibitori ostacolano il percorso riducendo i livelli di β-catenina. KY02111 contribuisce a questo processo promuovendo la degradazione della β-catenina attraverso il potenziamento dell'attività di GSK-3β, che fa parte del complesso di distruzione della β-catenina. Inoltre, CCT251545 interrompe la segnalazione di Wnt inibendo TCF4, impedendo la formazione del complesso β-catenina/TCF4 necessario affinché LIN-44 possa esercitare i suoi effetti. PRI-724 e ICG-001 agiscono entrambi inibendo l'interazione tra β-catenina e CBP, un coattivatore necessario per la trascrizione dei geni bersaglio di Wnt. Interrompendo la formazione del complesso β-catenina/CBP, questi inibitori impediscono l'attivazione trascrizionale solitamente mediata da LIN-44. Anche CGP049090 e FH535 hanno come bersaglio la trascrizione mediata dalla β-catenina, ma attraverso l'inibizione del complesso TCF/β-catenina e della trascrizione mediata dalla β-catenina/TCF, rispettivamente, portando a una simile downregulation dell'attività di segnalazione di LIN-44. WIKI4, come JW55 e XAV-939, agisce sulla tankyrase, sottolineando ulteriormente il ruolo critico della regolazione della β-catenina nel controllo della funzione di LIN-44 nella cellula.