LARS2 Ativadores

Os activadores comuns do LARS2 incluem, entre outros, o lítio CAS 7439-93-2, o cloridrato de 1,1-dimetilbiguanida CAS 1115-70-4, o salubrinal CAS 405060-95-9, o resveratrol CAS 501-36-0 e o AICAR CAS 2627-69-2.

Os activadores de LARS2 melhoram a função da enzima leucil-tRNA sintetase 2 (LARS2) através de várias vias bioquímicas. O cloreto de lítio, por exemplo, protege a LARS2 da degradação através da inibição da GSK-3, que é conhecida por fosforilar e direcionar as proteínas para a degradação. Isto aumenta a estabilidade e a disponibilidade de LARS2 para o seu papel na síntese de aminoacil-RNAt. Do mesmo modo, a metformina ativa a AMPK, que aumenta as funções de deteção de energia e de regulação metabólica do LARS2, uma resposta crucial para a síntese adequada de proteínas em resposta aos estados energéticos celulares.

A inibição da desfosforilação do eIF2α pelo Salubrinal reforça indiretamente as vias de resposta ao stress que envolvem o LARS2, promovendo assim a sua atividade funcional em condições de stress. O resveratrol, através da ativação da SIRT1, melhora a função e a biogénese mitocondrial, processos essenciais para o bom funcionamento do LARS2. Por outro lado, o AICAR e a Fenformina, ambos agonistas da AMPK, reforçam o papel do LARS2, imitando a depleção de energia celular e aumentando a carga energética celular, respetivamente. A ativação da AMPK leva a um aumento do metabolismo em que o LARS2 é necessário para a deteção e resposta adequadas aos estados energéticos e à disponibilidade de aminoácidos. A rapamicina e o Torin 1, como inibidores da mTOR, aumentam a regulação do LARS2 reduzindo a atividade de uma via que está envolvida na regulação da síntese proteica e do crescimento celular, sendo que ambos necessitam da atividade enzimática do LARS2 para ligar os aminoácidos às moléculas de ARNt correspondentes. A inibição do mTOR pode levar a um ambiente celular que suporta a regulação positiva das aminoacil-RNAt sintetases como um mecanismo compensatório para manter a síntese proteica. A inibição da S6K1 pelo PF-4708671 interrompe um componente a jusante da via do mTOR, levando a efeitos semelhantes de regulação positiva no LARS2, como os observados com os inibidores do mTOR. O efeito da fenformina, tal como o da metformina, é através da ativação da AMPK, o que, mais uma vez, está relacionado com a regulação do metabolismo energético e a manutenção da síntese proteica em condições de stress metabólico.