IRG1 Inhibitoren

Gängige IRG1 Inhibitors sind unter underem Gossypol CAS 303-45-7, Disulfiram CAS 97-77-8, N-Ethylmaleimide CAS 128-53-0, Sodium (meta)arsenite CAS 7784-46-5 und Dimethyl malonate CAS 108-59-8.

Die chemische Klasse der IRG1-Inhibitoren umfasst Verbindungen, die die Aktivität von IRG1 modulieren können, entweder durch direkte Interaktion mit dem Enzym oder durch Veränderung des Stoffwechselwegs, an dem IRG1 beteiligt ist. Da keine direkten Inhibitoren von IRG1 bekannt sind, stellen die oben aufgeführten Chemikalien indirekte Ansätze zur Beeinflussung der IRG1-Aktivität dar. Diese Ansätze basieren auf der Erkenntnis, dass die Enzymfunktion von IRG1 eng mit dem Tricarbonsäurezyklus (TCA) und dem zellulären Redoxzustand verbunden ist.

Chemikalien wie Succinyl-CoA, Fluoracetat und Dimethylmalonat können IRG1 indirekt hemmen, indem sie die Konzentrationen von Zwischenprodukten im TCA-Zyklus beeinflussen, der der Aktivität von IRG1 bei der Herstellung von Itaconat vorgeschaltet ist. So führt beispielsweise die Hemmung der Aconitase durch Fluoracetat zu einer Anhäufung von Citrat, was die Verfügbarkeit von cis-Aconitat, dem Substrat für IRG1, verringern kann. In ähnlicher Weise kann Dimethylmalonat die Funktion der Succinat-Dehydrogenase beeinträchtigen, was sich auf den Succinatspiegel und in der Folge auf die Verfügbarkeit von Substraten für IRG1 auswirken kann. Monomethylfumarat und Oxalacetat können ebenfalls den TCA-Zyklus beeinflussen und damit das metabolische Umfeld, in dem IRG1 arbeitet, verändern. Andererseits können Chemikalien wie Gossypol und Disulfiram, die ALDH hemmen, das Redox-Gleichgewicht der Zelle verändern, was bekanntermaßen verschiedene Stoffwechselwege beeinflusst, darunter auch solche, an denen IRG1 beteiligt ist. N-Ethylmaleimid und Arsenit interagieren mit Proteinthiolen, was die Aktivität von Enzymen beeinträchtigen kann, die für ihre katalytischen Mechanismen auf Thiolgruppen angewiesen sind. Diese Methode der Hemmung ist eher indirekt und hängt vom strukturellen Aufbau von IRG1 und dem Vorhandensein reaktiver Cysteinreste ab.