HPA2a Ativadores

Os activadores HPA2a comuns incluem, entre outros, o ácido retinóico, todos os trans CAS 302-79-4, a 5-azacitidina CAS 320-67-2, o galato de (-)-epigalocatequina CAS 989-51-5, a genisteína CAS 446-72-0 e a tricostatina A CAS 58880-19-6.

A heparanase-2 (HPA2a), codificada pelo gene HPSE2, é uma proteína humana que desempenha um papel diferenciado na complexa rede de interacções celulares, especificamente na matriz extracelular. Ao contrário da sua homóloga heparanase (HPSE), que cliva ativamente o sulfato de heparano e está implicada na migração celular e na angiogénese, a HPA2a não possui atividade enzimática. Em vez disso, a HPA2a liga-se com elevada afinidade à heparina e ao sulfato de heparano, o que pode influenciar a disponibilidade destes substratos para outras moléculas e pode estar envolvido na modulação do ambiente externo da célula. Esta função única sugere que o HPA2a pode servir como uma molécula reguladora, influenciando potencialmente o equilíbrio das actividades celulares que dependem dos proteoglicanos de sulfato de heparano, como a sinalização celular, a proliferação e a adesão. A expressão de HPA2a, portanto, é um assunto de interesse, pois pode conter informações importantes sobre a manutenção e a regulação da homeostase dos tecidos e da matriz extracelular.

A compreensão da expressão do HPA2a é ainda mais complicada devido à intrincada rede de vias de sinalização intracelular e de sinais extracelulares que podem potencialmente influenciar a sua atividade transcricional. Foi levantada a hipótese de uma série de activadores químicos induzirem a expressão de HPA2a, cada um deles actuando através de mecanismos celulares distintos. Por exemplo, moléculas como o ácido retinóico podem aumentar a regulação do HPA2a através da ativação de receptores nucleares que aumentam a transcrição do gene. Pensa-se que os inibidores da histona desacetilase, como a tricostatina A e o butirato de sódio, promovem a expressão do HPA2a através da remodelação da estrutura da cromatina, aumentando assim a acessibilidade da maquinaria de transcrição ao locus do gene HPSE2. Outros produtos químicos, como a forskolina, podem elevar os níveis de HPA2a através da ativação de cascatas de sinalização de AMPc, levando a uma série de eventos de fosforilação que culminam na ativação da transcrição. Do mesmo modo, o flavonoide genisteína pode aumentar a transcrição do HPA2a através da inibição de quinases específicas, alterando o estado de fosforilação dos principais factores de transcrição. Embora a indução direta da expressão de HPA2a por estes produtos químicos ofereça uma via intrigante para a investigação, a validação experimental continua a ser essencial para elucidar os mecanismos precisos através dos quais a expressão de HPA2a é controlada na célula