HIF PHD1阻害剤

一般的なHIF PHD1阻害剤には、N-Oxalylglycine CAS 5262-39-5、N-[(4-Hydroxy-1-methyl-7-phenoxy-3- isoquinolinyl)carbonyl]glycine-d3、およびBAY 85-3934 CAS 1154028-82-6。

低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素ドメイン含有タンパク質1（HIF PHD1）は、酸素濃度に対する細胞の反応に重要な役割を果たす酵素です。 低酸素状態（低酸素症）への適応反応を媒介する転写因子である低酸素誘導因子（HIF）の安定性と活性を制御する酸素感知機構の一部として機能します。HIF PHD1は、正常酸素条件下でHIF-αサブユニットの特定のプロリン残基を水酸化します。これは翻訳後修飾であり、VHL（フォン・ヒッペル・リンダウ）ユビキチン化複合体を介してHIF-αのプロテアソーム分解を促します。このプロセスにより、通常酸素レベル下ではHIF-αのレベルが効果的に低く保たれ、低酸素応答遺伝子の活性化が防止されます。低酸素状態では、酸素という基質の供給が限られているため、HIF PHD1の活性が低下し、HIF-αの安定化、核への移行、HIF-βとの二量体形成、それに続く低酸素応答遺伝子発現の活性化が起こります。この制御メカニズムにより、細胞は遺伝子発現プロファイルを変化させることで、酸素濃度の変化に適応し、血管新生、代謝、赤血球生成などのプロセスに影響を与えることができる。

HIF PHD1の阻害は、酸素供給量に対する細胞の反応に影響を与える標的アプローチであり、HIF-αを安定化させ、低酸素応答経路を活性化することで、正常酸素状態下で低酸素状態を効果的にシミュレートする。阻害は、遺伝子操作やHIF PHD1の触媒活性に直接干渉する低分子阻害剤の使用など、さまざまな方法で達成することができます。これらの阻害剤は通常、HIF PHD1の活性部位を占拠することで機能し、その基質（酸素、2-オキソグルタル酸）の結合や水酸化反応の触媒を妨げます。一部の阻害剤は、水酸化反応の共基質である2-オキソグルタル酸の構造を模倣し、HIF PHD1への結合を競合的に阻害します。また、他の阻害剤は、HIF PHD1の酵素活性にとって重要な補因子である鉄の結合を妨害するものもあります。