HIF PHD1 억제제

일반적인 HIF PHD1 억제제에는 N-옥살릴글리신 CAS 5262-39-5, N-[(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시-3-소퀴놀리닐)카르보닐]글리신-d3 및 BAY 85-3934 CAS 1154028-82-6이 포함되지만 이에 국한되지 않습니다.

저산소증 유도 인자 프롤릴 하이드 록실 라제 도메인 함유 단백질 1(HIF PHD1)은 산소 수준에 대한 세포 반응에 관여하는 중요한 효소입니다. 이 효소는 저산소 상태(저산소증)에 대한 적응 반응을 매개하는 전사인자인 저산소증 유도 인자(HIF)의 안정성과 활성을 조절하는 산소 감지 메커니즘의 일부로 기능합니다. HIF PHD1은 정상산소 조건에서 HIF-α 서브유닛의 특정 프롤린 잔기를 하이드 록실화하는데, 이는 번역 후 변형으로 폰 히펠-린다우(VHL) 유비퀴틴화 복합체를 통해 HIF-α의 프로테아좀 분해를 알리는 신호가 됩니다. 이 과정은 정상 산소 수준에서는 HIF-α 수치를 효과적으로 낮게 유지하여 저산소 반응성 유전자의 활성화를 방지합니다. 저산소 조건에서는 기질인 산소의 가용성이 제한되어 HIF PHD1의 활성이 감소하여 HIF-α의 안정화, 핵으로의 전위, HIF-β와의 이합체화, 저산소 반응성 유전자 발현의 활성화로 이어집니다. 이러한 조절 메커니즘을 통해 세포는 유전자 발현 프로파일을 변경하여 혈관 신생, 신진대사, 적혈구 생성과 같은 과정에 영향을 미침으로써 다양한 산소 수준에 적응할 수 있습니다.

HIF PHD1의 억제는 HIF-α를 안정화시키고 저산소 반응 경로를 활성화하여 정상 산소 조건에서 저산소 상태를 효과적으로 시뮬레이션함으로써 산소 이용에 대한 세포 반응에 영향을 주는 표적 접근 방식을 나타냅니다. 유전자 조작 또는 HIF PHD1의 촉매 활성을 직접 방해하는 저분자 억제제의 사용 등 다양한 방법을 통해 억제를 달성할 수 있습니다. 이러한 억제제는 일반적으로 HIF PHD1의 활성 부위를 점유하여 기질(산소, 2-옥소글루타레이트)의 결합 또는 수산화 반응의 촉매 작용을 방지하는 방식으로 작동합니다. 일부 억제제는 수산화 반응의 보조 기질인 2-옥소글루타레이트의 구조를 모방하여 HIF PHD1과 결합하기 위해 경쟁합니다. 다른 물질은 HIF PHD1의 효소 활성에 중요한 보조 인자인 철의 결합을 방해할 수 있습니다.