HIF PHD Inibidores

Os inibidores comuns da HIF PHD incluem, entre outros, o dicarboxilato de 2,4-dietilpiridina CAS 41438-38-4, a N-Oxalil-L-alanina CAS 5302-46-5, o GSK360A CAS 931399-19-8, a dimetiloxaloilglicina (DMOG) CAS 89464-63-1 e a IOX2 CAS 931398-72-0.

Os inibidores do HIF PHD são uma classe distinta de compostos químicos concebidos para inibir seletivamente a atividade das enzimas do domínio da prolil hidroxilase (PHD) do HIF. Estas enzimas são dioxigenases que desempenham um papel crucial na resposta celular aos níveis de oxigénio. Em condições de normoxia, as enzimas PHD do HIF hidroxilam resíduos específicos de prolina no fator induzível por hipoxia (HIF), que é um fator de transcrição envolvido na adaptação celular a condições de baixo oxigénio. A hidroxilação do HIF pelas enzimas PHD marca-o para reconhecimento e subsequente ubiquitinação pelo complexo de ubiquitina ligase von Hippel-Lindau (VHL) E3, levando à sua degradação proteasómica. Os inibidores da HIF PHD interferem com este processo ligando-se ao domínio catalítico das enzimas PHD, impedindo assim a modificação pós-traducional da HIF e afectando a sua estabilidade.

A composição estrutural dos inibidores da HIF PHD é adaptada à bolsa enzimática única das enzimas PHD, o que requer um elevado grau de especificidade para assegurar a inibição selectiva do processo de hidroxilação da HIF em relação a outras prolil-hidroxilases na célula. Estes inibidores imitam normalmente o estado de transição da reação enzimática ou competem com os substratos naturais, como o 2-oxoglutarato, o ferro ferroso e o oxigénio. A complexidade da conceção molecular dos inibidores da HIF PHD é sublinhada pela necessidade de equilibrar várias propriedades físico-químicas para obter uma potência suficiente, seletividade e perfis farmacocinéticos adequados.