HES4 Aktivatoren

Gängige HES4 Activators sind unter underem Retinoic Acid, all trans CAS 302-79-4, Lithium CAS 7439-93-2, Valproic Acid CAS 99-66-1, Ionomycin CAS 56092-82-1 und Forskolin CAS 66575-29-9.

HES4-Aktivatoren sind eine Gruppe chemischer Verbindungen, die die funktionelle Aktivität von HES4 über spezifische und miteinander verbundene Signalwege selektiv verstärken, ohne die Transkription oder Translation direkt zu verändern. Aktivatoren wie Retinsäure und All-trans-Retinsäure verstärken die HES4-Aktivität durch Modulation der Genexpression über den Notch-Signalweg. Wirkstoffe wie DAPT hingegen hemmen die γ-Sekretase, was zur Akkumulation des NOTCH-Proteins in voller Länge führt, das bekanntermaßen die HES4-Aktivität erhöht. Lithiumchlorid und Valproinsäure fördern durch Hemmung von GSK-3β bzw. durch ihre Wirkung als HDAC-Inhibitor ein Signalmilieu, das die Aktivierung des NOTCH-Signalwegs erleichtert und damit indirekt zu einer verstärkten HES4-Funktion beiträgt. Ionomycin kann durch die Erhöhung des intrazellulären Kalziums und Forskolin durch die Erhöhung des cAMP-Spiegels eine Kaskade von Signalereignissen in Gang setzen, die in der Regulierung der NOTCH-Signalübertragung zusammenlaufen und letztlich zur Potenzierung von HES4 führen.

Das Repertoire der HES4-Aktivatoren wird durch Verbindungen wie Phorbol 12-Myristat 13-Acetat (PMA) und Bisindolylmaleimid I noch erweitert, die die PKC-Aktivität modulieren und dadurch das Netz der Signalwege beeinflussen, die die HES4-Aktivität beeinflussen. PMA könnte durch die Aktivierung von PKC Wege fördern, die HES4 indirekt verstärken, während Bisindolylmaleimid I als PKC-Inhibitor zu einer kompensatorischen Hochregulierung alternativer Signalwege führen könnte, die der HES4-Funktion zugute kommen. Die Hemmung der Hedgehog-Signalübertragung durch Cyclopamin kann auch einen zellulären Kontext schaffen, der indirekt die NOTCH-HES4-Signalübertragung verstärkt. Schließlich erhöht Isoproterenol durch seine Wirkung als β-adrenerger Agonist den cAMP-Spiegel, was möglicherweise zur Aktivierung von Signalwegen führt, die in der Hochregulierung der HES4-Aktivität gipfeln.